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[转载]如何看待淫羊藿素软胶囊的获批及中药创新药的开发？
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资料来源：同写意，2022-01-13 18:22
2022开年，创新药、CXO整体仍在回调，中药赛道却迎来一片大好形势。
1月10日，盛诺基研发的原创中药淫羊藿素软胶囊（曾用名阿可拉定，Icaritin）附条件获批上市。盛诺基表示，淫羊藿素软胶囊是继青蒿素、三氧化二砷之后，基于中药现代化和转化医学的新范例。
此次淫羊藿素软胶囊获批的适应症，是用于不适合或患者拒绝接受标准治疗，且既往未接受过全身系统性治疗的、不可切除的肝细胞癌（HCC），患者外周血复合标志物满足以下检测指标的至少两项：AFP≥400 ng/mL；TNF-α<2.5 pg/mL；IFN-γ≥7.0 pg/mL。
基于III期临床的NDA数据获得优先审评且附条件上市通道获批。这也意味着盛诺基需要在后续继续完善相关研究，并更多临床数据进一步验证临床获益。另外，在此次注册申报时，根据相关要求，最终采用了淫羊藿素软胶囊的名称，而非阿可拉定。
01 长达十数年的研发之路
2002年至2007年，盛诺基实控人、核心研发人员孟坤从淫羊藿中分离、提取、鉴定出阿可拉定，为淫羊藿中具有抗肿瘤作用的有效单体化合物，对某些乳腺癌细胞具有生长抑制作用。
此后，盛诺基团队又开展了阿可拉定在多个肿瘤包括乳腺癌、肝细胞癌及直结肠癌的体外体内抗肿瘤活性的研究。于2010年开始至2020年十年间先后完成5项临床研究，包括临床I期剂量探索（2010-2012）、临床IIA期剂量及适应症拓展（2012-2014）、临床II期单臂晚期肝细胞癌疗效及安全性研究（2013-2015）及III期临床验证（2017-2020）包括阿可拉定分别对比华蟾素一线治疗晚期肝细胞癌。
去年2021年1月，盛诺基宣布阿可拉定vs.华蟾素一线治疗晚期肝细胞癌患者的全国多中心注册III期临床试验期中分析达到了预设的主要研究终点。基于此，同年4月，盛诺基重新按中药注册分类1.2类提交该产品的上市申请。同年5月，该产品上市申请获得NMPA受理并拟纳入优先审评，用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除的肝细胞癌。
02 首个中药创新小分子免疫调节剂
与青蒿素类似，阿可拉定是从中药材淫羊藿提取经酶解获得的含量在98.0%~102.0%的单体化合物。
阿可拉定的结构式
阿可拉定单体小分子属于免疫调节抗肿瘤药物，可通过直接结合并作用于在免疫系统和癌症发生机理中起重要作用的TLR/NF-kB信号传导通道中的靶点蛋白MyD88和IKKα，调控以IL-6/JAK/STAT3为主的炎症和免疫调节信号通路，从而调节肿瘤细胞、肿瘤免疫微环境中不同免疫细胞的多个生物学功能，包括促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长，抑制肿瘤细胞干性，抑制炎症因子IL-6，IL-8，IL-10，TNF-α表达、抑制免疫检查点PD-L1表达。
此外，不同于单一靶点的靶向治疗药物，阿可拉定的多靶点作用机制使其可通过多条通路改善肿瘤免疫微环境，降低了对PD-1或PD-L1抗体的耐药性，产生对肿瘤治疗的协同作用，增强抗肿瘤疗效。
换言之，阿可拉定的上市，为患者提供了不同于细胞毒药物、抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（如TKI）和免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂等现有标准治疗药物的新选择。
独特的补益作用机理，也使阿可拉定获得过先后获得国家“十一五”、“十二五”、“十三五”等5项“重大新药创制”科技重大专项的支持，曾出现在Nature Review Clinical Oncology（2015）的“肝癌治疗药物研发进展”中。从某种程度上来说，这也是中国原创first in class新药的一次实践。
另一方面，阿可拉定同样备受投资界看好，盛诺基先后获得过IDG、君联资本、启明资本、立达资本等风险投资公司的注资。
03 采用复合生物标志物及适应性富集设计
根据Globocan 2020数据，2020年我国肝癌新发病例数（41万）和死亡病例数（39万）分别约占全球的45.6%和47.1%，均居世界之首。但与之相对，目前我国肝癌总体5年生存率仅为12.1%，晚期肝癌5年生存率不到5%，疗效和生存预后亟待改善。
上述困境很大一部分原因在于，我国HCC患者存在高度异质性，多数伴有乙型肝炎病毒（HBV）感染及免疫功能异常，基础肝病背景复杂且严重，例如肝炎、肝硬化、肝功能障碍及相关并发症。约70%的患者初诊时已为中晚期，到目前为止，尚没有明确的驱动基因作为晚期肝细胞癌标志物用于临床精准治疗。
为此，在方案设计上，支持阿可拉定获批的III期临床，采用的是复合生物标志物及适应性富集设计，共纳入283例未经一线系统性治疗的晚期肝细胞癌患者，随机分配至淫羊藿素软胶囊治疗组（n=141）或华蟾素对照组（n=142）。
富集人群中，90%以上为HBV相关肝癌患者，近90%人群高表达甲胎蛋白（AFP≥400 ng/mL），且大多患者伴有肿瘤肝外转移或血管侵润，肝功能较差，血小板计数偏低。
去年6月，该项由我国著名肿瘤专家孙燕院士和秦叔逵教授牵头领导的III期随机对照（RCT）临床期中分析结果，荣登2021 ASCO年会。
根据秦叔逵教授在2021 ASCO年会上做的报告（A Randomized, Double-Blinded, Phase III Study of Icaritin Versus Huachashu as the First Line Therapy in Biomarker-Enriched HBV-Related Advanced Hepatocellular Carcinoma with Poor Conditions: Interim Analysis Result），相较于对照组，阿可拉定在富集人群中的总生存期（OS）为13.5个月 vs 6.8个月，降低死亡风险57%（HR=0.43, P=0.0092），安全性良好。
富集人群中位OS数据
在疾病进展（PD）后继续用药且研究期间未接受HCC标准系统治疗的富集人群中，阿可拉定组的中位OS对比对照组同样具有显著延长，为18.97个月 vs.11.43个月（HR=0.14, p=0.0094）。PD之后继续使用，可以持续获益，这与阿可拉定免疫调节机制相辅相成。
PD患者中OS数据
04 联合治疗或是阿可拉定未来一大看点
2020年5月，盛诺基递交招股说明书，此后接受的数轮问询，一部分焦点就在于核心产品阿可拉定的未来市场空间。
而根据此前披露的资料显示，基于阿可拉定临床试验中展示的安全性和免疫调节机理，盛诺基也计划推动其免疫联合治疗的临床产品管线开发，主要包括：
1. 淫羊藿素软胶囊与溶瘤病毒序贯联合用药
目前，盛诺基与李氏大药厂达成合作协议，将在中国开发淫羊藿素软胶囊和溶瘤病毒的联合用药。溶瘤病毒与淫羊藿素软胶囊联用，可增加T细胞数量，增强T细胞杀伤作用，溶瘤病毒可以协助淫羊藿素软胶囊发挥依赖于CD8+T细胞的杀伤作用；可协同解除肿瘤细胞免疫逃逸；可协同改善肿瘤微环境对T细胞的抑制作用。
2. 淫羊藿素软胶囊与抗PD-L1抗体联用
此项研究合作方同样是李氏大药厂，双方将在中国开发淫羊藿素软胶囊和PD-L1抗体（ZKAB001）的联合用药。PD-L1单抗能够阻断PD-1与其配体PD-L1的相互作用，解除PD-1/PD-L1信号对T细胞的抑制作用，并增强T细胞对肿瘤的杀伤作用。而淫羊藿素软胶囊可下调PD-L1蛋白的表达，降低PD-L1蛋白与PD-1的相互作用，从而能和PD-L1抗体起到协同和互补的作用。
3. 淫羊藿素软胶囊与抗CD137抗体联用
基于同天演药业达成的协议，盛诺基将开发淫羊藿素软胶囊与CD137抗体联合治疗肿瘤的项目。作为免疫活性的多功能调节剂，CD137抗体已成为癌症免疫疗法中有待探索的极具希望的靶标。
在既往研究的动物试验中，淫羊藿素软胶囊和CD137激动剂型抗体在抗肿瘤作用方面表现出显著的协同效应，同时，淫羊藿素软胶囊能减轻CD137激动剂型抗体引起的肝毒性。
除了溶瘤病毒与抗体，阿可拉定与靶向治疗的联合、阿可拉定在其他瘤种中的探索都引起行业注意。而此次附条件获批后，相关研究的后续开展，同样有待披露。
05从阿可拉定看中药赛道及创新红利
阿可拉定的附条件获批，发生在中药股迅速升温的背景下。
去年12月30日，国家医保局、中医药管理局发布《关于医保支持中医药传承创新发展的指导意见》，旨在充分发挥医疗保障制度优势，支持中医药传承创新发展。
无独有偶，2022年初，NMPA发布《基于“三结合”注册审评证据体系下的沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》，对在中医药理论、人用经验、临床试验相结合的中药注册审评证据体系下研发的中药新药，提出不同注册分类临床方面沟通交流的关键节点、会议资料要求以及关注点，其中包括人用经验数据。
可以明显预期，经历前两年新冠疫情中的表现，中药板块正迎来新一波红利。2021年，共有12款中药新药获NMPA批准，2017年至2020年，每年的中药新药获批数量分别是1、2、2、3个，去年则成为近5年来获批中药新药最多的一年。
阿可拉定研发成果源于传统补益中药，采用现代工艺提取，副作用较少，加之口服给药的便利性利于患者长期良好依从。不仅如此，阿可拉定还从中医学角度验证经典的“扶正治则”肿瘤免疫治疗理论。
倘若阿可拉定能借助政策红利，加速临床研究，在多个领域验证小分子免疫调节剂的作用，或将为盛诺基的后续发展乃至中医药块注入一剂强心针。而中医药能否帮助当下火热的靶向之争“降火”缓解靶点同质化趋势，也值得行业期待。
▍专家点评
秦叔逵：东部战区总医院主任医师、教授，中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长
阿可拉定（Icaritin）软胶囊，通用名淫羊藿素软胶囊，是以传统中药淫羊藿中淬取及生物转化获得的有效单体研发而成的现代中药制剂。
实验研究表明阿可拉定主要作用于肿瘤微环境，可以调节蛋白复合体 MyD88/IKK-α和多条炎症相关的信号通路，包括TLR/NF-kB/IL-6/JAK/STAT3，增强免疫T细胞功能并且解除免疫抑制，能够明显地控制肿瘤细胞生长。
在临床上有20-30%的肝细胞癌患者，确诊时病期已经较晚，病情复杂，体质虚弱，不适合系统化疗和分子靶向药物治疗，预后很差，缺乏有效而安全的治疗药物或方案，急需突破。同时，也是鉴于肝癌精准医学研究薄弱，迄今没有发现驱动基因的现状，我们协作组借鉴了国际试验的成功经验, 并且结合中国肝癌患者的临床特征，创新地设计了釆用三项复合标志物富集人群的随机对照研究，严格质控，获得了成功。III期注册临床试验结果表明：阿可拉定对于上述肝癌患者确切有效，生存获益显著，且安全性和耐受性良好。因此，具有重要的科学意义和临床价值。
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