资料来源：国际肝病，2021-12-25 14:53

2021年12月16日，解放军总医院第五医学中心肝病医学部纪冬团队的一篇题为“Prediction of Biochemical Nonresolution in Patients with Chronic Drug-induced Liver Injury: A Large Multicenter Study”的最新研究成果线上发表在Hepatology（IF=17.4）杂志上，研究第一作者为王春艳、邓亚，通讯作者为纪冬、邹正升以及肖小河。

引  言

药物性肝损伤（DILI）已被公认为急性和慢性肝病的重要原因。虽然大多数经历DILI的患者在停用可疑药物后肝酶可恢复正常，但8%~20%的患者可进展为慢性DILI。由于临床表现复杂且缺乏特异性生物标志物，慢性DILI的诊断仍然具有挑战性。肝活检虽然有助于DILI的诊断，但由于其侵入性以及高成本限制了临床应用。此外，DILI的组织学及生化特征与预后的关系尚不明确。该研究的目的旨在阐明慢性DILI生化学未缓解（BNR）的高危因素，并构建一种新型无创的列线图模型（BNR-6）用于预测慢性DILI患者的预后。

研究方法

该研究是一项大型多中心回顾性研究，筛选了来自全国9家参与医院的5326例慢性DILI患者，最终纳入3655例，其中2866例接受了肝活检。所有患者均随访一年以上，通过电子病历获取患者的临床特征包括组织学以及生化学指标。终点为BNR，定义为慢性DILI诊断后12个月，丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）>1.5×正常界限（ULN）或碱性磷酸酶（ALP）>1.1×ULN。通过多因素Logistic回归筛选BNR的高危因素包括组织学与生化学特征，并建立无创的列线图模型，用C-指数、受试者工作曲线（ROC）、校准曲线、临床决策曲线（DCA）、临床影响曲线评价列线图的区分度、校准度和临床实用性。采用400次10折交叉验证以进一步评估预测模型的稳定性，并最终在独立的外部队列中进行验证。

研究结果

01  临床特点

3655例慢性DILI患者的中位年龄46.3岁，女性占60.3%。可疑的致病药物种类分别为中草药37.3%、西药34.5%以及混合药28.2%。临床类型中，胆汁淤积型较多（44.3%），其次为混合型（28.5%）以及肝细胞损伤型（27.2%）。最终，707名患者（19.3%）被认为存在BNR。

02  组织学特征

在接受肝活检的2866名患者中，胆管损伤（BDI）占8.8%，胆汁淤积占13.1%，血管损伤仅占1.0%。715例患者的肝脏炎症分级（HAI）≥10分，525例肝纤维化分期（IFS）≥4分。随着肝脏炎症分级和纤维化分期的增加，BNR的比例明显增加，趋势性检验结果表明差异具有统计学意义。BNR组显著炎症（HAI≥10）的比例高于BR组（81.2% vs. 10.8%；P<0.001），同样BNR组的胆汁淤积、纤维化比例均较高，但血管损伤无明显差异。为了明确组织学特征与BNR之间的关系，通过多因素Logistic回归分析最终确定，HAI≥10分（OR:21.3，P<0.001）以及BDI（OR:2.080，P=0.007）是BNR的独立危险因素（图1）。

图1. Logistic多因素分析BNR的森林图

03  无创新模型的建立与评价

研究者基于无创指标，通过多因素Logistic回归构建了一种新型的列线图预测模型。新模型命名为BNR-6，由6个具有统计学意义的参数组成，包括女性（OR:1.488，P=0.014）、年龄（OR:1.019，P=0.003）、AST（OR:1.006，P<0.001）、TBIL（OR:1.020，P<0.001）、PT（OR:1.344，P<0.001）和PLT（OR:0.997，P=0.005）。BNR-6模型的C-指数为0.824（95%CI，0.798~0.849），校正曲线贴近于理想曲线，DCA曲线显示该模型在较广的阈值概率范围内的净收益均高于其他因素（TBIL、AST、PLT、PT、年龄和女性），临床实用性较强（图2）。

图2. BNR-6模型的列线图及校正曲线

BNR-6模型的稳定性在400次10折的交叉验证中再次得到了验证，其内部与外部队列的AUROC中位数分别为0.820（IQR，0.797~0.842）和0.807（IQR，0.773~0.842），Brier分数中位数分别为0.108（0.099，0.116）和0.132（0.117，0.147）（图3）。

图3. BNR-6模型的400次10折交叉验证示意图

04  BNR-6模型的临床应用

基于BNR-6模型，可以计算出每位患者的评分来评估BNR的风险。趋势性检验结果表明BNR-6评分与肝脏炎症或纤维化程度显著相关（P<0.001），这与肝脏组织学结果高度一致。采用ROC分析可将患者分为BNR低风险（0~28分）、中风险（28~50分）或高风险（>50分）。临界值为28分时，模型的灵敏度为80.9%（95%CI：76.9~84.5），阴性预测值为94.8%（95%CI：93.8~95.7）。临界值为50分时，其特异度为99.6%（95%CI：99.2~99.8），阳性预测值为85.9%（95%CI：75.3~92.5）。

讨论

本研究的优势和新颖之处如下：1）这是一项多中心研究，样本量大，来自中国不同地区，具有很强的代表性，推导出的估计值具有较窄的置信区间。2）纳入的患者接受肝活检的比例相当高（78.4%），减少了选择偏差。3）在内部和外部队列中使用先进的统计方法（N次K折交叉验证、Brier分数和Bootstrap重抽样1000次）进行了研究，提供了更可靠的结果。4）采用连续变量代替分类变量，便于估计个体化和分层结果。

组织学方面，我们发现显著炎症（HAI≥10）是BNR的独立危险因素，OR高达21.3，这是本研究最重要的发现之一。理论上，如果肝细胞炎症持续存在，肝硬化的风险会大大增加。反复的炎症损伤和修复加剧了疾病的进展，导致肝纤维化甚至肝硬化。因此，有明显肝细胞炎症的患者发生BNR的风险更大，应当更积极地治疗，以防止疾病进展。生化学方面证实女性、高龄、高AST、高TBIL、PT延长和低PLT是BNR的高危因素。

BNR-6模型与肝脏组织学高度一致，可以个体化计算每名患者的BNR风险。当BNR-6评分>50分，BNR风险高，应更加积极治疗（例如糖皮质激素治疗或人工肝支持）并密切随访；而当评分≤28分则认为BNR风险较低，可适当减少随访次数，节约医疗支出。总体而言，接近60%的慢性DILI患者可以通过BNR-6模型被准确区分，以避免肝活检。BNR-6模型稳定性良好，可以在临床实践中广泛使用且易于实施，这是本研究的另一个重要发现。

参考来源

Wang CY, Deng Y, Li P, Zheng S, Chen G, Zhou G, Xu J, Chen YP, Wang Z, Jin X, Tang JM, Hu KP, Bi JF, Zhang P, Li CX, Huang A, Lv GJ, Xiao XH, Zou Z, Ji D. Prediction of Biochemical Nonresolution in Patients with Chronic Drug-induced Liver Injury: A Large Multicenter Study. Hepatology. 2021 Dec 16. doi: 10.1002/hep.32283. Epub ahead of print. PMID: 34919746.