资料来源：知乎 生命科学前沿2021年10月24日

近日，葛兰素史克在Nature Medicine公布了旗下反义寡核苷酸药物GSK3228836的II期临床数据，效果喜人！部分治疗组病人血清检测不到HBsAg和HBV-DNA，达到完全治愈！？据WHO统计，目前全球乙肝病毒（HBV）感染超2.5亿例。目前临床一线治疗药物主要为靶向聚合酶的核苷或核苷酸类似物联用干扰素，只能实现部分治愈或者功能性治愈乙肝病毒感染，目前尚无手段实现完全治愈！

反义寡核苷酸（ASO）药物作为最初应对HBV感染的“老武器”终于在如今开辟了抗HBV的“新战场”！反义寡核苷酸通过与病毒mRNA结合，阻断其产生相应蛋白进而发挥抗病毒作用！目前有两款抗HBV反义寡核苷酸药物进入临床研究：

一款为Aligos Therapeutics公司的ALG-020572，10月11日，已经完成I期临床首例患者给药！另一款是制药巨头葛兰素史克开发的GSK3228836，通用名为IONIS-HBVRx，它还有个编号ISIS 505358。于10月12日在Nature Medcine公布了其临床II期结果，效果喜人！同期美国NIH NIDDK肝病部主任T. Jake Liang在该Nature Medicine发表解读，我们就根据这篇解读简要看看该药物的效果。

该II期临床试验号为NCT02981602，共纳入31名受试者，治疗组皮下注射给药GSK3228836（多剂量），同时设立对照组。

试验结果：（1）300mg高剂量组中，对于未接受过治疗的患者来说，血清中HBsAg和HBV-DNA显著降低，大于1 log单位，换算一下，比如原来是10，现在为1，降低了90%以上。但是对于接受过DNA聚合酶抑制剂（核苷类似物）治疗的病人，并没有明显下降。

（2）临床试验期间，部分病人出现了非常好的治疗效果，检测不到HBsAg和/或HBV-DNA，这不就符合乙肝病毒感染治疗的终极目标：完全治愈？（3）停止治疗后，出现反弹，血清中HBsAg上升。

其实对于临床试验结果，需要更深层次去理解：

（1）相当于安慰剂组，治疗组患者符合以下特征：更年轻、多为女性、ALT（谷丙转氨酶）基线水平高、HBsAg和HBV-DNA基线水平也高。前期研究经验表明，这些患者更容易产生治疗响应，就是显示出的治疗效果会更好。

（2）入组人数过少，样本量小，31人，很难对GSK3228836做出综合判断。

（3）除了在本试验中出现的治疗相关的轻微副作用，部分受试者出现ALT的显著升高（肝毒性），这点似乎是核酸药物的通病，其他核酸药物中也有出现这样的情况，这点需要特别注意。需要更大样本量去验证。这一点作者倒是给出了解释：HBsAg减少，恢复了内源性抗HBV免疫，清除受感染肝细胞，因而导致ALT增加。

临床试验观测结果对机制的推测：

首先，毫无疑问“反义”是其一开始的作用机制；但是可否还会存在其他的作用机制呢？

（1）可否会诱导产生内源性干扰素？

（2）可否诱导产生其他炎症反应？

这些推测可能是基础治疗组中血清C反应蛋白含量升高，可能机体产生了内源性抗HBV非特异性炎症响应。

GSK3228836设计之初是靶向所有HBV转录产物，但是尽管HBsAg明显下降，但是HBeAg下降也不明显，这个设计初衷不吻合，对这类药物机制不匹配。

总结：

反义寡核苷酸是抗HBV这场战役中最先布局的手段，但是由于各种原因，至今也只有两款进入临床，另一款为ALG-020572，目前已完成I期临床首例患者给药，期待有好结果！