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[转载]中西医结合病理学和病理生理学研究思路与方法

已有 629 次阅读 2021-9-29 07:32 |个人分类:思考中医|系统分类:论文交流|文章来源:转载

黄启福. 中西医结合病理学和病理生理学研究思路与方法. 中西医结合学报. 2004,(4):245-251

病理学和病理生理学是研究疾病发生发展规律和机制的科学。其任务是研究患病机体的形态、功能、代谢的变化和机制,从而探讨疾病的本质,为疾病的防治提供理论根据。它与各种医学基础学科密切相关,是沟通基础医学与临床医学的桥梁学科。

在人类与疾病斗争的实践过程中,西医学和中医学形成了各自独立的理论和诊治疾病的体系,对保障人类健康均起到重要的作用。随着社会的发展,中、西医交融以及传统中医药在现代医学和科学技术中的应用,将更加灿烂辉煌。运用中、西医两种理论和方法形成中西医结合是医学发展的趋势,为此,探讨中西医结合病理学和生理学的研究思路与方法,无疑会对促进中西医结合的发展起到积极的作用。

1  中西医对疾病认识的异同

中医病理学与西医病理学和病理生理学的研究对象都是疾病,其共同任务是揭示疾病本质,如因何发病、如何发病、病因病机及病理变化、症候变化等,从而为疾病防治提出具体的法则、方药。因中医和西医学是在不同的历史条件下发展起来的医学体系,分别受到当时当地社会经济、生产水平、哲学思想和逻辑方法等的影响,尽管中西医都源于医学实践,但由于观察角度和思维方式的不同,二者的理论意识和临床思路大相径庭,成为不同的理论体系,因而对疾病认识也不同。

中医学把人体看成一个以脏腑经络为核心的有机整体,把人和自然界一切事物都看成是阴阳对立统一的两个方面;认为疾病的发生是阴阳失调,邪正斗争的过程;重视机体的内因,有“邪之所凑,其气必虚”,“正气存内,邪不可干”的观点。所以治病就是调整阴阳,扶正祛邪。在诊断上形成了以“四诊”为诊察方法,以“八纲”为辨证纲领,以“脏腑辨证”为基础进行临床辨证的理论体系;在疾病的防治上,重视预防,主张“治未病”;在具体治疗上,强调“辨证求因”,“审因论治”,“治病求本”,并提出“标本缓急”、“虚实补泻”,因人、因地、因时施治等一系列治疗原则。

西医学以解剖学为基础,逐一弄清了神经、循环、消化、泌尿、生殖等系统的结构,分别在器官、组织、细胞、分子水平上建立起以结构为核心的生理、病理学说;强调疾病是结构的器质性改变。在临床上作为对人体进行调节和控制的诊断与治疗,也表现为以对人体的结构性、器质性内容的考察和调节为中心环节。

疾病是机体在一定病因的作用下,机体自稳调节紊乱而发生的异常生命活动过程。体内有一系列功能、代谢和形态的改变;临床出现许多不同的症状与体征;机体与外环境的协调发生障碍。

病因是指作用于机体的众多因素中,能引起疾病并赋予疾病以特征性的因素。也可以说,病因是指引起某一疾病或证候的特定因素,它决定疾病或证候的特异性。西医的病因分为生物性因素、理化性因素、机体必需物质的缺乏、遗传性因素、先天性因素、免疫因素,以及精神、心理、社会因素等等。中医的病因分为六淫、七情、饮食、劳倦、瘀血、痰饮、外伤、虫兽伤等。

西医认为疾病发生发展的一般规律是损伤与抗损伤。损伤与抗损伤的斗争贯穿于疾病的始终,两者间相互联系又相互斗争,这是构成疾病各种临床表现,推动疾病发生发展的基本动力。在疾病过程中,原始致病因素作用于机体后,机体产生一定的变化,这些变化在一定的条件下又会引起另一些新的变化,也就是说,由原始致病因素引起的后果,可以在一定的条件下转化为另一些变化的原因。中医学认为疾病的发生,是致病因素作用于人体后导致脏腑经络、阴阳气血功能的失调所造成。疾病的发生发展关系到“正”、“邪”两个方面。“正”即“正气”,是指人体本身的功能活动,表现为适应自然环境变化的调节功能和对致病因素的防御能力;“邪”或称“邪气”,是泛指一切致病因素。致病的原因虽在于邪,但发病的关键在于正。如果人体正气旺盛,抵抗力强,则邪气不易侵犯,或虽有邪气侵袭,也不会发生疾病,即所谓:“正气存内,邪不可干”;只有当人体正气相对虚弱,不足以抗御外邪时,邪气乘虚而入,才能发生疾病。疾病的发生与演变就是邪正斗争,互为消长进退的结果。

中医与西医在思维方式和研究方法上存在着差异,中医主要是广泛而具体分析生理病理变化的内容和条件,加以哲理的思维和推测,把握活动的本质和规律;中医以辨证为核心,多和证候关联,以功能和整体定位为主。而西医在当代自然科学的影响下,采用分析法,纳入了实验研究的手段,对物质结构的内部运动形式进行细微的定量研究,从而揭示机体的具体的、细微的及微观的规律;西医重视认识疾病,多以结构和局部定位为主。在中医学范畴里,病理状态是一组症状和体征,中医称之为“证候”,中医的临床证候是以“脏腑(局部器官)病变为中心,同时注重全身状态的辨识。病因病理是西医对“病”的描述,尽管中西两种医学的客观对象是一致的,但由于中西医在认识对象方面语言描述的不一致性,导致二者认识事物的异质性。

2  中西医结合病理学和病理生理学研究思路

在中西医结合研究中寻找中、西医认识疾病的新结合点,需要摆脱单从解剖学上去找结合点,应从功能与结构的结合上去找新的结合点。因此,我们必须从逻辑思维与辩证思维两个不同的思维方式中去思考问题。

2.1  从病与证、宏观与微观、局部与整体的结合切入

2.1.1  病证结合  辨证论治是中医学的基本特点之一。辨证,就是将四诊所收集的症状和体征资料,通过分析、综合,辨清疾病的原因、性质、部位以及邪正之间的关系,概括、判断为某种性质的证。论治之时,皆据证议方、处方、用药,着眼点全在于证。西医临床在于辨病,病是对疾病发展过程的概括,而证则是疾病发展过程中某一阶段的概括。一个西医疾病可有多个中医证候,而一个中医证候可见于多个西医疾病中。病证结合既针对中医的证,又针对西医的病,使证变化规律与病变化规律相结合,以求从病、证两个方面获取疾病的本质。体现了抓住疾病发展过程中主要矛盾和矛盾的主要方面的观点,体现了疾病发展过程中连续性和阶段性相结合的观点。

2.1.2  宏观与微观结合  微观是宏观的基础,微观决定宏观;宏观是微观的外在表现和反映。随着现代科学技术的发展,现代医学的实验研究已经深入到细胞、分子领域,微观研究越来越深入;然而,应该看到的是,现代医学研究的实质本体认知模式,对于研究复杂多变的生命体并非尽善尽美,许多现代科技前沿理论都与传统的中医理论蕴含有某种内在的默契。因此,应注意医学的双向发展:一是向分子生物学、基因工程方向,更加微观化;一是向整体方向发展,更加宏观化。二者是对立统一的。在中西医结合研究时,更应强调以中医理论体系为核心,紧密依托中医的脏腑、病因病机、辨证论治等理论,进行全面、系统的研究工作,使微观研究与宏观研究达到统一 。

2.1.3  局部与整体相结合  任何疾病,基本上都是整体疾病,而各组织、器官和致病因素作用部位的病理变化,均是全身性疾病的局部表现。局部的病变可以通过神经和体液的途径影响整体,而机体的全身功能状态也可以通过这些途径影响局部病变的发展和经过。因此,在研究疾病的过程中,既要认识到局部和整体的各自特征,又要认识到随病程的发展两者间的关系又不断发生变化,同时还可能发生彼此间的因果转化 。

2.2  从中西医不同病因病机认识切入  疾病的发生可由一种病因引起,也可多种病因同时作用或先后参与;在疾病发生、发展过程中,病因又可发生新的变化,因此必须具体分析。每种疾病一般来说都有病因,这是引起疾病必不可少的、决定疾病特异性的因素。疾病是多样而复杂的,又是不断变化的。因此,要正确认识疾病,就必须全面了解病因。中医了解病因的根据就是“证”,即辨证求因,这个“因”字,其含义相当广泛,除了六淫、七情、饮食劳倦等通常所说的致病原因以外,还包括了疾病过程中产生的某些症结,如气郁、瘀血、痰饮、虫积之类,其虽不在“三因”之列,但在辨证方面,也常视为导致当前证候的主要原因,而作为治疗的重要依据。只有结合审证求因,才能更好地解决病因病机问题,为治疗提供有效线索。

2.3  从临床研究与实验研究相结合切入  医学研究包括医学实验研究与临床研究两种不同方法,二者应紧密结合,不可偏废。基础医学研究往往从临床研究中获得信息, 在医学实验中做出解释、得到科学依据,再回到临床加以验证。通过实验研究,将影响病人的复杂因素转化为单因素控制,从无序中寻求有序的规律,从而揭示促进疾病发生发展的主要因素(原因)和发病环节,为临床防治疾病提供科学依据,并通过临床实践进一步去验证,上升为医学理论,又反过来指导临床实践,并不断地总结提高,发展为新的理论。如果离开了临床实践,理论就失去了生命力。因此,我们必须结合临床来搞实验研究。

单纯地依赖尸体解剖(无疑是重要的)或组织切片的显微观察,或依赖观察死后机体结构以推测生理机能的研究方法,去探索复杂的生命活动等问题,其结论很容易片面性。再者,中医辨证的一些方法和指标(如察色、切脉、闻声、舌苔等)不易在动物实验中复制成功,现有的某些实验动物模型还比较粗糙和难以切合中医理论的特点。由于有关疾病的大部分实验研究不能在人体中进行,为此,首先需要在动物身上复制类似人类疾病的模型,或者利用动物的某些自发性疾病,人为地控制某些条件,以便对疾病时功能、代谢的变化进行深入的动态观察,并在必要时对动物疾病进行实验治疗,探索疗效的机制。但是人与动物不仅在形态上和新陈代谢上有所不同,而且由于人类神经系统的高度发达,具有与语言和思维相联系的第二信号系统,因此人与动物虽有共同点,但又有本质区别。只有把动物实验结果和临床资料相互比较、分析和综合后,才能被临床医学借鉴和参考,并为探讨临床疾病的病因、发病机制及防治提供依据。为了从宏观和微观世界中探讨疾病发生的原因和条件,及疾病发生、发展的规律和趋势,从而为疾病的预防、控制和治疗提供依据,疾病的群体流行病学调查和分子流行病学调查已经成为疾病研究中重要的方法与手段。

3  中西医结合病理学和病理生理学研究方法探索

病理学、病理生理学既是西医基础学科中的理论性学科,同时也是实验性学科,在对疾病的研究及诊断方面,又与临床学科之间有着密切的联系。传统的病理学及病理生理学研究方法主要有尸体检查、组织活检、动物实验、临床观察、疾病的流行病学调查等,而中医学是与西医不同的医学体系,在思维方式和研究方法上均存在差异。中医主要是广泛而具体地分析病理生理变化的内容和条件,加以哲理的思辨和推测,把握生命活动的本质和规律。中医的理论具有高度的抽象性,两千余年的临床经验的积累使学科具有丰厚的底蕴,然而,由于传统文化的影响,中医在实验研究方面较为欠缺。近年来,多学科的相互渗透和相互融合为中医学的发展提供了理论、方法、技术等方面的必要条件,在中医药学研究中,诸多先进的方法与技术,已被广泛接受和采用,在病理、病理生理等基础研究领域,中医的整体观、思辩论、生命实体的抽象定义、系统关系的物性回归正越来越产生着重要的影响。随着自然科学的发展,特别是基础科学的发展及技术的进步,许多边缘学科及学科分支建立与完善,对病理学、病理生理学科的研究起着重要的促进作用。目前,学科研究已从综合分析群体水平、整体水平、器官系统水平、细胞和亚细胞水平深入到分子水平,研究手段除常用的方法外,陆续建立的方法有组织与细胞的体外培养技术、放射自显影技术、显微分光技术、图像分析技术、分析电镜技术、流式细胞仪技术、PCR 技术及原位杂交技术等,由于研究水平逐步深入及研究手段的多样化,大大地增加了获得的信息量,同时也扩大了信息的来源,使深入探讨研究疾病的起因、发病及病理机制成为可能。然而,应该指出的是,这种现代医学的研究是以人及实验动物客体作为研究对象,属实体本体的认知模式。研究客体除生物学特性外,还包括精神、心理、社会、行为、群体等特征,从而使生命现象的表现形式愈加错综复杂。目前的这种认知模式对复杂多变的生命体并非尽善尽美,因此医学模式已发展到社会-心理-疾病的新模式。与中医学基础理论中强调天人合一,即人与自然、社会的不可分割性一样,其对人体的生理与病理状态的表述更加重视整体与局部、宏观与微观、功能与形态的统一。可见,中医的许多基本理论与现代前沿科技蕴含有某种内在的默契。在进行中西医结合研究时,应充分理解和掌握中医和现代医学理论的实质和内涵,以及两种医学各自的优势,并使二者呈现融合互补的态势。

3.1  宏观研究方法与手段  群体的流行病学调查、临床资料的回顾性研究以及前瞻性临床实验研究是获得疾病信息的来源,也是了解机体的健康状态、亚健康状态到疾病状态演变规律的主要途径。在进行上述中西医结合的研究过程中,应强调应用设计、测量与评价(Design,Measurement and Evaluation,DME)方法,进行中西医结合对疾病和证候的研究,揭示其现代生物学内涵,建立现代中西医结合的证候学平台,使临床对疾病的辨证更加规范、准确、快速地运行,完善中医辨证论治的科学体系。应通过合理、可行的方案设计,对中西医结合丰富的临床资料进行回顾性研究,充分利用临床积累的丰富经验,对其进行知识性发现、系统性发掘,使其能够成为疾病信息的可靠来源。应采用科学方法进行中西医结合临床前瞻性研究的实验设计,克服以往临床观察的单纯性,并针对疾病的本质对所获得的临床资料进行抽提,获得疾病病理实质的概括。

整体水平的研究应充分重视临床研究与动物实验研究相结合,整体与局部的统一,从而使疾病“证”所表述的病理状态与疾病的阶段性病理实质形成对应。动物实验是中西医结合病理学和病理生理学研究疾病的主要方法,中医学科也正越来越多地采用动物实验的方法探讨疾病的本质,然而,尽管人与动物有着许多共同点,但二者之间又有着本质的区别,人类疾病不可能完全在动物身上复制,动物实验的结果也不可机械地用于临床,要充分利用二者的各自优势,使其有机地结合并呈互补的趋势。如进行老年性痴呆的研究时,通过临床研究可获得病人的智力、精神、心理、社会等多因素的资料,而在动物实验中,由于动物实验具有可进行人为限定条件的优势,可选用多种动物模型(如药物诱导模型、基因突变模型、转基因模型)在动物身上获得较为丰富的生物学资料。临床资料可指导进行动物的实验研究,动物实验又可进行临床推测的验证。在进行整体动物实验的同时,要考虑局部病理变化所引发的机体整体的效应。中医的脏腑、经络、气血津液等理论中,充分体现整体与局部的系统对应关系的思路可以为实验的结论分析所借鉴,如高血压病、糖尿病等发展到中、晚期均可出现高血脂、高血糖、高尿酸血症,代谢紊乱为其共同的病理基础,心、脑、肾等全身多脏器损害为其共同的表现,通过总结疾病的一般规律,可揭示异病同治的物质基础。

3.2  微观研究方法与手段  器官水平的研究是对整体水平研究的延伸,同时也是对中医“证”的信息的进一步深化,进行器官水平的实验研究,可在限定较为严格的试验条件下,排除一定的干扰因素,而获得针对性较强的病理生理信息。证的基本内涵为疾病发展的阶段性病理概括,因而,进行研究时同样要考虑采用那些可获得综合信息来源的实验方法。同样以老年性痴呆为例,如利用脑透析术,对清醒状态下的模型动物进行脑组织特定区域的微量灌注,结合高压液相色谱技术,可同时测定相同来源、相同状态下的多种神经递质,通过进行全面的分析总结,对模型动物的特定阶段、特定状态进行神经递质的病理概括。因此,进行器官水平的研究应注意获得信息的全面性、系统性。器官水平的研究是实现中医证候客观化的桥梁,通过器官水平信息的获得,使外在的临床表现与内在的病理实质得以沟通。

虽然中医与西医是不同的医学体系,二者整体、器官水平上存在认知方式的差异,但细胞生物学应是它们的共同基础。机体以细胞作为基本的生命单元,细胞为机体的基本功能单位,从这个意义上讲,疾病无论出现何种外在的表现形式,细胞水平的病理变化为其根本原因。技术的进步导致了细胞病理学的诞生与发展。细胞学检查提供了病理形态学证据;超微结构水平的检查还可将形态结构的改变与机能代谢的变化联系起来;组织化学与细胞化学的运用更可在形态尚未改变之前,查出化学成分的变化;体外细胞培养技术在实验条件控制、实验周期等方面显示出其优势。在细胞水平开展研究时,应综合分析细胞的增殖、分化、识别、物质运输、代谢调控、信息传递、免疫等功能活动在疾病病理变化中的作用及其产生的影响,在统一整体活动及结构和功能统一的前提下,使病理形态学及病理生理学的研究得以深化,赋予中医学诸多功能学定义的生物学内涵,使中医脏腑、经络、气血津液等理论在细胞水平实现着陆。

近年来,超微病理学包括分子病理学、分子免疫学、分子遗传学等新学科及学科分支的建立,使病理学研究深入到分子水平;从人类基因突变和染色体畸变等角度去认识疾病,研究疾病的起因和发病机制,使病理学及病理生理学得到长足的发展。而在中医药研究领域,分子生物学的理论、方法、技术应广泛用于中医药学的基础研究之中。如果说细胞生物学是中医与西医的共同学科基础,分子生物学则是所有生命学科的通用语言。从这个意义上讲,应用现代分子生物学技术,结合病理学、病理生理学理论及中医基础理论,对疾病的本质进行研究,不仅在于对人体的生理及疾病状态进行全面、系统的认识,同时也使传统中医的诸多理论性表述内容在分子水平得以诠释,从而使中医药学与病理学、病理生理学在分子水平实现实质性链接,使研究水平不断地深入。

4  络病理论的现代病理学和病理生理学基础

由于传统中医基础理论体系独特,涉及的学科、领域庞杂,运用现代实验研究方法直接对传统中医基础理论如脏象、经络、病机、辨证等理论进行研究难度较大,而采用具体的中医生理病理子系统进行实验研究具有较强的实用性和可操作性。络病是中医基础理论的重要组成部分。络病学说在保留了中医基础理论的基本特色的同时,在学术上对传统中医基础理论作出了发展与创新,这样为中医基础理论研究深入到细胞、分子水平创造了前提条件。随着现代科学的发展,多学科的相互渗透和相互融合为络脉络病的基本理论的发展与完善提供了技术、方法、理论等方面的必要条件,从而使中医基础理论充分利用现代前沿科技,依托现代科技成果进行自我更新与完善。

络者,络脉也。络有广义、狭义之分。广义之络,包含“经络”之络与脉络之络。经络之络是对经脉支横旁出的分支部分的统称,脉络多指血脉的分支部分。狭义的络,仅指经络的络脉部分。络病学说所涉及的络一般系广义的络。络脉是气血会聚之处,其生理功能不外聚、流、通、化,即可以贯通营卫、环流经气、渗透气血、互化津血,是内外沟通的桥梁。络病的病理机制为瘀、虚、痰、毒。络是内外之邪侵袭的通路与途径,邪气犯络,导致络中气机瘀滞、血行不畅、络脉失养、津凝痰结、络毒蕴结等病理变化。络病是疾病传变的中心环节,是异病同治的病理生理学基础。

络脉络病基本描述内容从整体功能关系模式走向结构功能关系模式,成为中医络病理论进入现阶段发展的主要特征,细胞与亚细胞结构、活性蛋白、基因成为络病机制的主要结构载体。细胞乃处于由细胞外基质、细胞外基质降解酶、细胞因子等组成的信息网络中,因此中医络病的病理机制中血行不畅、络脉失养、气血淤滞、津凝痰结、络毒蕴结等病理变化涉及了血管活性物质调控异常、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的损伤、细胞外基质代谢异常、细胞因子及信号传导通路调控异常等生物学内容。

4.1  血行不畅与血管功能的调节异常  血行不畅在中医理论中具有相当广泛的含义,在络病的病理机制中,不应将其简单地、机械地理解为血液流动异常,而应主要回归于血管功能的调节异常。血管内皮、交感神经及平滑肌细胞参与了血管复杂结构的组成,血管功能的调整涉及了自分泌、旁分泌、内分泌及神经系统等多重因素。血管的调整机制可以大概的分成两个方面:一是内皮依赖型功能调整;二是非内皮依赖型功能调整。但两者之间存在着交叉,并非完全独立地完成其调整功能。神经内分泌的调整是血管功能调整的主要方面,而许多血管活性物质也参与了血管功能的调整,例如一氧化氮、前列腺素、内皮素等。血管活性物质及神经内分泌共同参与血管功能的调整,以满足组织器官的生理及代谢需求。血管自律性调整机制是非常复杂的,涉及了周围感受器、中枢神经自律系统及肾上腺素能受体。

血管上的压力感受器、化学感受器、机械感受器负责交感神经对于血管神经的功能调整,在不同的组织器官,交感神经具有不同的作用,交感神经释放的神经递质可以激活阻力型及容量型血管上的α、β肾上腺素能受体,许多因素可以影响交感神经对血管的调整,如肾上腺素能受体的分布、密度、受体与神经肽之间的亲和性、神经肽的表达形式、血管平滑肌的数量、不同的血管床具有的受体亚型等。血管系统的最基本功能是维持适当的血压,保障组织器官灌流,实现组织器官的供给及代谢需要。大量的实验表明,在许多血管机能障碍病例中,可以发现血流动力学异常。在络病的病理机制中,血流动力学异常应为血行不畅的表现形式,而血管机能障碍则为血行不畅的病理实质。

4.2  络脉失养与血管内皮细胞、血管平滑肌细胞的损伤  在络病的病理机制中,络脉失养实际上代表了细胞保护及损伤的两个方面,大血管病变及微血管病变的进程正是血管内皮细胞、血管平滑肌细胞保护及损伤机制的矫枉失衡过程。现代生物学的进展打破了传统医学以系统、器官、细胞为单位的结构功能模式,对于许多组织结构进行了功能再认识。例如,血管内皮细胞被覆于血管腔表面,较长时间认为具有屏障及选择性通透功能,血管内膜的完整在维持血液正常流动中起着重要的作用。目前已经认识到,血管内皮不仅仅是效应器,能对血液中各种体液因子等变化发生反应,而且当接受刺激后,通过释放各种活性物质,在调节血管张力、细胞增殖和维持血液流动性等方面都起着重要的作用。血管内皮细胞已不单纯是血管壁的内衬,血管内膜目前被认为是体内重要的调节器官,也是最大的内分泌器官。

血管内皮细胞参与血流动力学、血管通透性的调节,在血栓形成、脂质沉积、细胞黏附等方面具有重要作用。在大血管病变中,由于内皮细胞损伤,血小板功能活化,前列腺环素(PGI2)-血栓烷A2(TXA2)失衡,促进脂质在动脉壁沉积,羟基根启动脂质过氧化,过氧化阴离子根促发低密度脂蛋白氧化,主要表现为血管内皮细胞和平滑肌细胞增生病变,动脉粥样硬化形成。在微血管病变中,由于内皮细胞损伤,血管壁玻璃样变,血管管腔闭塞,微血管瘤形成。络脉失养既是络病机制中的关键环节,又是络病机制的物质基础,因此其生物学物质基础的回归具有重要的意义。血管内皮细胞、血管平滑肌细胞只是络病机制中络脉失养的基本物质载体,多元性的损伤机制则为络脉失养病机关键,其他相关的参与血管内皮细胞、血管平滑肌细胞损伤机制的细胞、亚细胞单位同样可作为络脉失养的物质载体。

4.3  气血淤滞与细胞因子异常调控  络病理论中,气血淤滞是血管内皮细胞、血管平滑肌细胞损伤保护过程中信号传导机制异常的具体体现,而在气血淤滞阶段,细胞因子异常调控应该占据主导地位。

细胞因子是一些具有高度生物活性的可溶性蛋白或糖蛋白,它们具有多种生物学效应,且各种生物活性可以重叠,但每种细胞因子又具有其独特的作用,并且同时又是细胞因子生物学作用的靶细胞。在过去的10年,随着研究的不断深入,对细胞因子网络认识的迅速提高,血管内皮细胞即有产生细胞因子的能力,血管内皮细胞产生的细胞因子主要通过旁分泌或自分泌形式在其生成的微环境中直接发挥作用,但在某些情况下也可进入循环,引起全身性效应;细胞因子的作用部位不限于特定组织,几乎所有器官和组织均可为其生物作用的靶体;各细胞因子相互制约,相互调节,形成网络,参与机体免疫和炎症,影响补体、血小板活化因子的生成,调节细胞黏附分子的表达以及环氧化酶产物和一氧化氮合酶的生成,还可影响凝血和纤溶系统的活性。例如,内皮素-1(ET-1)作用于内皮细胞诱导产生PGI2和TXA2,而PGI2增加内皮细胞cAMP含量,抑制ET-1合成。ET-1促心房利钠多肽(atrial natriuretic polypeptide,ANP)释放,而ANP又抑制ET的基因表达和释放。白细胞介素-2 作为细胞免疫的正调因子,在内皮素存在的情况下,可以抑制血管平滑肌的增殖和DNA合成。酸性成纤维细 胞生长因子(aFGF)是心肌组织中含量最高的细胞生长调节因子,它对血管内皮细胞有较强的趋化作用和促增殖作用,并刺激血管内皮细胞产生胶原酶和纤维蛋白溶解酶原激活物(t-PA),进一步降解基底膜,同时诱导毛细血管内皮细胞形成管腔样结构。络病中的气血淤滞的病理实质是络脉失养的结果,也就是说,血管内皮细胞、平滑肌细胞损伤后,细胞因子网络调节平衡机制被打破,异常的细胞因子网络调节机制是血管内皮细胞、平滑肌细胞进一步损伤及病理产物形成的关键。

4.4  津凝痰结与细胞外基质代谢  津凝痰结代表了络病机制中病理产物的聚积过程,细胞外基质代谢异常在血管损伤中占有重要地位,回归络病中津凝痰结的物质基础具有重要的生物学意义。血管内皮细胞及平滑肌细胞均可产生细胞外基质,细胞外基质的信息对它们也产生反馈影响。细胞外基质的主要成分包括胶原、糖蛋白、葡萄糖氨基糖苷、蛋白糖苷四大类。其中胶原类主要包括Ⅰ~Ⅹ型胶原。

血管胶原是重要的细胞外基质,与损伤后血管重塑关系密切,血管胶原亚型有Ⅰ型(70%~75%)、Ⅲ型(20%~25%)、Ⅴ型(1%~2%)。纤维连接蛋白(fibronectin,FN)、层粘蛋白(laminin,LN)属糖蛋白类,FN的分子量为450kD,有较多的FN集中在高尔基池内。LN为涎酸蛋白的一种,分子量为850kD,FN 为细胞外基质中变化早的明显的指标之一,体内观察也早已发现创伤愈合、组织器官硬化过程中,均有FN等粘合蛋白活跃的前奏性变化,FN的沉积,与吸引巨噬细胞浸润、启动间质细胞和血管的增生、胶原的沉积等,均有密切联系。血管损伤后细胞外基质增加由转移生长因子(TGF-β)作用而实现,细胞外基质的产生与新生内膜形成密切相关,因为内膜新生需要与其相应的细胞外基质的产生,特别是Ⅰ型和Ⅲ型胶原,TGF-β及血小板源生长因子(PDGF)以自分泌方式促进新生内膜形成。细胞外基质的降解主要依靠降解蛋白酶、糖苷酶分别对其蛋白质部分及氨基糖苷、蛋白糖苷中的氨基糖基团进行降解,其中降解蛋白酶可分为丝氨酸蛋白酶类、基质金属蛋白酶类(MMP)及半胱氨酸蛋白酶类。

在组织降解过程中,丝氨酸蛋白酶类、基质金属蛋白酶类起主要作用,而血浆酶原激活物(PA)/纤溶酶系统又在丝氨酸蛋白酶类中占主导地位,在 PA 催化下形成的纤溶酶具有胰蛋白酶样的作用,可降解多种细胞外基质成分,包括 FN、LN 等。纤溶酶原活化物抑制物(PAI-1)主要通过抑制纤溶酶原活化物(t-PA,u-PA)的活性从而影响细胞外基质降解过程,PAI-1在 PA 的抑制物中具有重要的地位,对于细胞外基质的过度积聚起着重要的作用。津凝痰结是细胞外基质过度积聚的直接结果,津凝标志着正常分布的细胞外基质的积聚增多,而痰结则代表了细胞外基质的异常分布。

络毒蕴结是络病的机制中的多重病理产物积聚的结果,也是络病发展的晚期阶段。络毒蕴结代表了细胞、组织形态学的不可逆转的变化,多重病理产物积聚又是造成进一步损害的原因。络毒蕴结的生物学物质基础具有广泛的含义,涉及了不同的生物学层面。针对不同的病证,络毒蕴结应回归于相应的生物学物质基础,具体体现其细胞、组织形态学的不可逆转的变化。

许多疾病均可出现络病相关的病理改变,尽管不同的疾病有着自身的发生发展规律,但发生络病的病理过程通常却有着相近的规律和共同的物质基础。糖尿病慢性并发症以全身血管损害为特点,糖尿病微血管病理改变的基本特征为微血管基底膜的增厚。近年来研究发现,微血管基底膜的异常增厚与血管内皮细胞产生细胞外基质密切相关,细胞外基质合成与降解的动态平衡遭到破坏。因此,糖尿病性血管损伤的过程涵括了络病机制的气机淤滞、血行不畅、络脉失养、津凝痰结、络毒蕴结等全部病理变化过程,在各类疾病中具有典型性。可见,现代络病学说的提出是历史发展的必然趋势,赋予络脉络病现代生物学内涵是升华其理论的根本要求。

总之,在科学技术飞速发展的今天,学科间的相互融合、渗透已成为必然的趋势,同时,这也是学科自身发展的需要。开展中西医结合的病理生理学研究,对于揭示疾病时各种临床表现和体内变化的内在联系,阐明疾病发生发展的原因、条件、机制和规律,深入揭示疾病的本质并上升到理性认识阶段,有着重要的意义。在进行相关的研究时,应充分考虑到功能与形态的统一、微观研究与宏观整体的统一,临床研究系统化,疾病的动物模型研究应证候化,证候模型与临床统一化。将中医理论基本思想渗透于现代医学研究之中,使病理、病理生理学研究具有鲜明的中医思辩的特征,使两个医学学科相结合的方式,不仅仅停留在外在的关系上,更加强重视研究其本质性联系。



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