（二）应对休克

1. 概述

临床上，应对感染性休克（现在称之为“脓毒症休克”）的基本措施包括：

（1）补充血容量：有效循环血量的不足是感性休克的突出矛盾。故扩容治疗是抗休克的基本手段。扩容所用液体应包括胶体和晶体。各种液体的合理组合才能维持机体内环境的恒定。

（2）纠正酸中毒：根本措施在于改善组织的低灌注状态。缓冲碱主要起治标作用，且血容量不足时，缓冲碱的效能亦难以充分发挥。纠正酸中毒可增强心肌收缩力、恢复血管对血管活性药物的反应性，并防止DIC的发生。

（3）血管活性药物的应用：旨在调整血管舒缩功能、疏通微循环淤滞，以利休克的逆转。

（4）维护重要脏器的功能：①强心药物的应用；②维持呼吸功能，防治ARDS；③肾功能的维护；④脑水肿的防治；⑤DIC的治疗；⑥肾上腺皮质激素和β-内啡肽拮抗剂；⑦其他辅助性治疗。

以上，每一种药物和治疗技术都经历了坎坷的研究过程，都凝结了无数先驱者的心血和汗水，仅以静脉输液和强心药物的发展史，来反观现代临床医学的成长历程。

2. 静脉输液发展史

前面提到，对于休克而言，补充血容量首当其冲。那么，静脉输液是怎样发明的呢？

19世纪上半叶，人们在第一次霍乱大流行时就发现，大量腹泻和呕吐导致脱水，合理补水是应对该病的关键措施。文献表明，有一个叫托马斯•拉塔（Thomas Latta）的医生尝试给出了解决方案。起初，他尝试通过直肠途径（肛门）来补充水分，可想而知，腹泻的霍乱患者不会给这种方法以机会，于是他想到，既然血液是一种“液体”，何不尝试把液体直接注入血液中来补水呢？

1832年5月23日，在爱丁堡霍乱医院（Edinburgh Cholera Hospital on Drummond Street），拉塔开始了他的第一例静脉输液实验，实验对象是一位被判定将死的老年妇女，在向病人的贵要静脉输注超过3000 ml的液体之后，病人的症状果然出现了改善现象（虽然最终患者依然宣告不治），拉塔描述到：“患者苍白湿冷的面色开始好转，脉搏恢复有力，体温也开始升高…”

现在医学知识告诉我们，以上其实都是脱水所致外周循环衰竭被纠正的结果。这样一个正面结果很快就被《柳叶刀》杂志进行了报道，并被其他医生用到了临床上，但随着霍乱流行季的结束和这一治疗手段效果多有不佳且并发症严重，拉塔的新方法不久就迅速就埋没进了历史长河之中。

以现在的知识来看，疗效不佳的原因其实很简单，是当时还没有搞清楚输注液体的成分应该如何配置（比如钠和钾的配比），所以在随意输入“盐水”，更多患者会经历溶血、低体温等输液常见并发症。实际上，那时候的输液尝试只能使极少患者活下来。等人们搞清楚输注液体应当具采用什么成分并如何合理配比，那是70多年后的事情了。

首先是1903年的诺贝尔化学奖颁给了斯凡特•阿伦尼斯（Svante Arrhenius，1859-1927），以表彰他提出的电解质理论，也就是这个时候开始，医学界开始留意血液的电解质溶液属性——如果输液，那就应当输入类似血液电解质构成的溶液，这样可以防止副作用的发生。如果输注大量电解质含量不足的液体，可能就会引发所谓的低渗性溶血现象，而输注高渗性溶液则会进一步加重脱水现象，等等。

随后，生理学家威廉•乔治•麦卡勒姆（William George MacCallum，1821- 1902）注意到，胃酸丢失可使血浆内“氯离子”显著减少，此时如果补充含氯溶液，电解质紊乱就能很快被纠正。再往后就诞生了生理盐水（0.9%氯化钠溶液），这是动脉血气之父詹姆斯•甘布（James Gamble）的功劳，他在1936年首次输注生理盐水成功改善了患者的预后，打破了盐溶液不可随意使用的固有观点。

但是，还有一个问题需要解决，那就是静脉输液的速度如何控制？

输液快慢大有讲究，对于大量失水的患者，比如烧伤，就需要越快输入液体越好，有时候可以开放几路静脉同时最高速输液，否则循环血量不足当然致命；而对于循环功能本身不佳的人，比如心衰之类，一旦输液速度快一点，难免导致外周负荷加大，同样可能会闹出人命来。对于这个局面，怎么解决？

这就要提到演员贾斯汀•约翰斯通（Justine Johnstone），她息影后用夫名万格（Wanger）进入哥伦比亚大学深造，1938年前后，她设计出了现代静脉注射装置的原型，看似简单却用它解决了一个很重要的问题——随意控制静脉输液的滴注速度。这个小小发明一直使用到现在没有多大结构变化，但万格夫人后来却成了知名病理学家，专门研究梅毒。

静脉输液装置有多伟大？或许可以说，它的发明影响了稍后几年的战争走向，配合抗生素，大量战伤人员得以活了下来，由此说它影响了历史进程大概并不为过。

看似简单的治疗措施，从如何输注，到应该输注何种液体、再到输注速度应多快，以及如何规避与输液密切相关的并发症和应用无菌技术，凝结了多少人的心血和聪明才智。

3. 洋地黄（地高辛）简史

洋地黄类药物地高辛（Digoxin）堪称是治疗心力衰竭历史最悠久的药物。人类从毛花洋地黄植物提取出的药物地高辛治疗心脏病已经有200多年的历史了。洋地黄是一种玄参科二年生或多年生草本植物，属于被子植物门纲的双子叶植物；毛地黄种，花期5～6月，果期6～7月。原产于欧洲中部与南部山区，在中国的本草中未见有记载，现在我国浙江、上海、江苏与山东等地已有大量栽培。

1741年，威瑟灵（William.Withering，1741—1799，图6-21）在英国什罗普郡的威灵顿（Wellington，Shropshire，UK）出生。他父亲是一个药师，17岁那年开始跟父亲学习做药师，这让他对当时的药物相当熟悉。威瑟灵有个做医生的舅舅，见威瑟灵在医药方面很有兴趣，有发展成医师的潜质，就鼓励他从事正规医师教育并考取了苏格兰的爱丁堡医学院。

图6-21  威瑟灵（William.Withering，1741—1799）

毕业后，威瑟灵做了个乡村医生。历史的偶然性，注定威瑟灵必将成为推动心血管病进程的关键人物，他接诊的第一个病人海莲娜是一个热爱植物的少女，第一次就诊，两人便情投意合、一见钟情。热恋中的威瑟灵投其所好，到各地为心爱的人采集大量的植物和花卉，无意间竟成了植物学方面的大咖。

1775年，小有名气的威瑟灵进入伯明翰市医院。他到伯明翰没多久，便一跃成为“英国最忙碌的医生”。他每天都安排一段时间，免费给穷人看病。算下来，他每年免费诊治的穷人都有几千人。这一善举即使在他中年时期罹患了肺结核后，仍在不懈地坚持。

这期间，在一次外出义诊的旅途中，遇到一名双下肢严重水肿的妇人，夜间睡眠不能平卧，典型全心衰竭的症状。当威瑟灵仔细分析了病情后，坦诚地说这种水肿病世间尚无良方可医，并善意地嘱咐家属准备后事，然后便心怀遗憾地离开了。一周后，威瑟灵听闻水肿妇人已然康复，他大为诧异，于是对该妇人服用的家庭秘方进行调查，那位病人告诉威瑟灵，服药之后曾经出现剧烈呕吐腹泻时，他立即断定她的疾病绝非安慰剂效应。经过研究发现，秘方虽然含有20多种药物，其实真正有效的成分仅仅是一种叫做Digitalis 的植物，也就是传说中的洋地黄。这种药用植物早在中世纪的医学家就使用过，16和17世纪，英国和德国出版的药用植物著作也都提到过此药。

在妻子的全力支持下，威瑟灵开始对洋地黄进行了长达9年的研究。他将洋地黄的花、叶、蕊等不同部分，分别制成粉剂、煎剂、酊剂、丸剂，比较其疗效结果发现，以开花前采得的叶子研成的粉剂效果最为显著，他还确定了用药的最适用剂量为1-3格兰（1grain=64.8mg，相当于54.8毫克）。威瑟灵将自身研究成果撰写成传世名篇《论洋地黄》，他本人也因本书而跻身于世界医学名人之列。从他所报告的研究中吸取的经验教训仍然适用于当前的药理学和流行病学，可以总结如下：

（1）如果不能以特定一致的方法从毛地黄中制备出洋地黄，临床疗效也不一样。不幸的是，哪怕现在许多植物药提取仍然涉及不一致的方法与随后的质量问题。

（2）不同的病人对洋地黄的反应不一样。那时他不知道洋地黄的药理作用，比如受体敏感性的变化和药物分布。

（3）通过临床观察他了解到洋地黄的剂量-反应特征，尽管他没法获取生物标记物（比如洋地黄浓度）。

（4）记录了洋地黄的很多不良反应，这是临床毒理学和利益/风险分析的开端。

威瑟林医生于1799年去世。他的墓碑上刻着一朵洋地黄花。

由于洋地黄直接从植物中取材，杂质多、直接使用洋地黄植物的剂量很难准确掌握。尽管威瑟林在著作中已提到了使用洋地黄可能出现的不良反应，但是仍有一些病人因使用剂量过大而死亡，这严重影响了洋地黄的推广应用。人们逐渐认识到，只有提取出洋地黄的有效成分，才能严格掌握用药剂量和防止发生严重的副作用。1874年，德国药物学家施秘迪勃格终于从植物洋地黄中提纯了有效的强心成份——一种苷类，也就是现代临床上被称之为的强心甙，使得洋地黄类药物一度成为治疗心力衰竭地黄金用药。

时至今日，现代医学研究让洋地黄的地位和作用今非昔比，在洋地黄时代，颇受歧视的ACE抑制剂和β阻滞剂，现也占领了心衰治疗的制高点。而洋地黄类药尽管能改善症状和心功能，却增加了死亡率，地高辛是其中惟一的长期治疗不增加病死率的药物。地高辛得到这样的承认不是任何个人的经验或实验室的研究使然，其疗效评价来自于即1997年发表了DIG试验。这种大样本随机对照双盲临床试验并不问疗效的机理是什么，而是先确定一个事实：有效还是无效，有益还是有害。地高辛在真实世界的研究中是唯一被FDA确认治疗慢性心衰安全有效的药物，这为洋地黄家族保留了最后一点颜面。但无论洋地黄浮沉几何，都丝毫不影响威瑟灵作为伟大医药学家的光辉。