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二、承先启后的抗病毒药物
(一)总体现状
抗病毒药物研究始于20世纪50年代,1959年发现碘苷对某些DNA病毒有抑制作用,1962年碘苷局部治疗疱疹性角膜炎获得成功,并沿用至今。近数十年来,随着医学分子病毒学及生物工程技术的迅速发展,对病毒复制过程的了解逐渐深入,并发现了病毒的核算复制需要病毒自身编码的酶的参与。70年代末,第一个安全有效的抗病毒药阿昔洛韦问世,被认为是抗病毒治疗的一大发展,由此开始了干扰病毒DNA合成的其他抗病毒药物的研制与开发。90年代初,艾滋病在全球广泛传播,促进了反转录病毒HIV生物学的研究和抗HIV药如齐多夫定等研制,极大的推动了抗病毒药的发展。根据抗病毒药物的主要用途不同可分为治疗艾滋病的抗HIV药和治疗疱疹病毒、流感病毒和呼吸道病毒以及肝炎病毒等反转录病毒感染的其他抗病毒药。
抗病毒药物不能直接杀灭病毒和破坏病毒体(否则也会损伤宿主细胞),其作用在于抑制病毒的繁殖,使宿主免疫系统能抵御病毒侵袭,修复被破坏的组织,或缓解病情使之不出现临床症状。至今,许多病毒性传染疾病如脊髓灰质炎、狂犬病和白蛉热、肾综合征出血热、埃博拉出血热和细小RNA病毒科肠道病毒引发的手足口病等还没有抗病毒治疗药,必须事先用疫苗或抗病毒血清预防,一旦错过防疫期,后果十分严重。
截至2011年4月底,全世界累计批准63种抗病毒药物,其中广谱抗病毒药1种;抗HIV药25种及HIV核苷、核苷酸逆转录酶抑制药的复方制剂5种;抗呼吸道病毒药7种;抗乙型肝炎病毒(HBV)药5种,另有2种由抗HIV逆转录抑制药扩大适应证,用于治疗HBV感染;抗疱疹病毒药20种(不包括中国自主研制的4个品种);抗人乳头瘤状病毒(HPV)药3种;没有批准单独治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物,由广谱抗病毒药利巴韦林扩大适应证,与4种重组基因干扰素联用治疗HCV治疗;其他类别2种。因毒性太大,疗效不佳已撤出市场有4个品种:抗疱疹病毒1种(索利夫定)、抗HIV药1种(扎西他滨),其他抗病毒药2种(广谱抗病毒药盐酸吗啉胍和预防天花的美替沙腙);此外,有8种抗疱疹病毒药仅限于局部用药,已处于停产或年产不足5kg。
(二)发展历史
1. 20世纪80年代以前的抗病毒药物
(1)碘苷(idoxuridine,IDU):是第一个批准用于治疗单纯疱疹病毒(HSV)感染的药物,为嘧啶类抗病毒药,主要用于人疱疹型角膜结膜炎。由于不能区分病毒和宿主细胞功能的差别,它无法用于全身抗病毒治疗。
(2)吗啉胍(moroxydine,ABOB):能抑制病毒的DNA和RNA聚合酶的活性及蛋白质的合成,从而抑制病毒繁殖。用于流感病毒及疱疹病毒感染,也可用于禽流感、病毒性支气管炎、鸡马力克病等。
(3)环胞苷(cydocytidine,CC):在体内转变为阿糖胞苷,为细胞周期特异性药物,主要作用于S期,临床用于各类急性白血病,对急性粒细胞性白血病、脑膜白血病有良好疗效,还可用于治疗单纯疱疹病毒性角膜炎。
(4)阿糖腺苷(cidarabine,Ara-A):具有广谱抗病毒活性,对疱疹病毒及带状疱疹病毒作用最强,对水痘带状疱疹病毒、牛痘病毒、乙肝病毒次之,对腺病毒、伪狂犬病毒和一些RNA肿瘤病毒有效,对大多数RNA病毒无效。
(5)阿糖胞苷(cytarabine):为主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物。主要用于急性白血病,对急性单核细胞白血病及急性淋巴细胞白血病也有效。对恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、头颈部癌有一定疗效,对病毒性角膜炎及流行性结膜炎等也有一定疗效。
(6)利巴韦林(ribavirin,RBV):为合成的核苷类抗病毒药,在体外可抑制多种DNA和RNA的核酸合成,属广谱抗病毒药,是目前唯一用于治疗呼吸道合胞感染的药物,也是治疗流行性出血热的首选药物。不良反应包括腹泻、贫血、白细胞减少。
(7)金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺(商名Flumadine):两药只对A型流感病毒有抑制作用,对B型病毒疗效不佳。可作为流感流行期间高危人群的预防用药,轻症流感早期用药可降低热度,缩短病程。
2. 20世纪80年代研发的抗病毒药物
(1)齐多夫定(zidovudine,ZDV):又称叠氮胸苷(azidothymidine,AZT)用于治疗AIDS,主要毒性为骨髓抑制和贫血。除了抗成人HIV感染外,在防止HIV传播方面,能降低母婴传播的机率。
(2)膦甲酸钠(trisodium,phosphonformate,PFA):可抑制病毒DNA聚合酶,抑制疱疹病毒的复制,也可抑制逆转录病毒、AIDS病毒等。临床可用于敏感病毒所致的皮肤感染,粘膜感染,也可用于HIV感染者。
(3)阿昔洛韦(forscarnot,acyclovir,ACV):又名无环鸟苷(acyclvir,ACV),为广谱抗疱疹病毒药,对病毒DNA多聚酶呈强大抑制作用,阻滞病毒DNA的合成,为疱疹病毒感染的首选药。局部应用治疗疱疹性角膜炎、单纯疱疹和带状疱疹,口服或静注用于单纯疱疹性脑炎、生殖器疱疹、免疫缺陷患者单纯疱疹感染等。
(4)聚肌胞苷酸(polyinosinic acid,PIA):又名聚肌胞,为人工合成的多聚肌苷酸和多聚胞苷酸的共聚物,是A级干扰素诱导剂。具有抗细菌、抗原虫、抗肿瘤、刺激吞噬细胞和调节免疫功能等作用。主要用于带状疱疹、单纯疱疹、急性呼吸道感染、疱疹性角膜炎、复发性口疮、扁平苔癣、扁平疣、寻常疣、玫瑰糠疹、水痘、银屑病、白塞病、肝炎、乙型脑炎、疱疹性脑炎、流行性出血热、鼻咽癌和宫颈癌等病的治疗。
3. 20世纪90年代研发的抗病毒药物
(1)伐昔洛韦(valacyclovir,VCR,阿昔洛韦的前体)、泛昔洛韦(famciclovir,FCV,转化为贲昔洛韦)、贲昔洛韦(pencidovir,PCV)等:与阿昔洛韦相同,在体内转化为三磷酸化合物,干扰病毒DNA聚合酶,抑制病毒DNA复制,对疱疹类DNA病毒(单纯疱疹病毒I、Ⅱ型,水痘一带状疱疹病毒,CMV)有效。
(2)更昔洛韦(ganciclovir,GCV):与阿昔洛韦机制相似,但其三磷酸化合物在CMV感染细胞内的浓度比非感染细胞高10倍,在感染细胞内的浓度也比阿昔洛韦高10倍,对单纯疱疹病毒Ⅱ型和CMV的作用强于阿昔洛韦,因其半衰期比阿昔洛韦长,不需一天多次用药。
(3)西多福韦(cidofovir):为抗巨细胞病毒(CMV)药物。对CMV有高度的抑制活性,对某些耐更昔洛韦或膦甲酸的病毒株也有活性。并对单纯疱疹病毒(HSV)、带状疱疹病毒(VZV)、人类乳头瘤病毒(HPV)等也有很强的活性。与其它抗CMV药物相比,西多福韦的疗效显著且持久。
(4)奈韦拉平(维乐命,nevirapine):对核苷类敏感性或耐药性病毒均有效,能降低HIV母婴间传播,且用药只须每日1次(产妇在分娩时和婴儿出生数天),但该药可引起史蒂文斯-约翰逊综合征。
(5)二脱氧肌苷(dideoxycytidine,DDC):作用机制与AZT相同,其特点:(1)DDC比AZT更有效地作用于感染的不同部位,这可影响在不同细胞中的活性;(2)对AZT耐药的病毒株对ddI敏感。
(6)司他夫定(stavudine):是胸苷类似物,对体外人类细胞中HIV的复制有抑制作用。抑制HIV逆转录酶,终止DNA链的延长。司他夫定与其它抗病毒药物联合使用,用于治疗I型HIV感染。
(7)沙奎那韦(saqunavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(fitonavir,ABT-538)、奈非那韦(nelfmavir):沙奎那韦是第一个抗HIV感染的蛋白酶抑制剂,与核苷类逆转录酶抑制剂联用治疗晚期HIV感染。利托那韦常用于与其他核苷类逆转录酶的三联疗法中,也可用于儿童的HIV感染,可降低病毒的携载量,耐受性良好,不良反应少。茚地那韦口服生物利用度较好,与核苷类逆转录酶抑制剂联合用于HIV感染晚期或进行性免疫缺陷患者。奈非那韦可与食物同服,是最常用的蛋白酶抑制剂,与核苷类逆转录酶抑制剂联用治疗HIV感染。
(8)干扰素(interferon,INF):有3种(α,β,γ),分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生,血源性干扰素已经不再使用,目前使用基因工程制得的干扰素。α干扰素是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药,干扰素α-2a(商品名Intron A)、干扰素a-2b(商品名Viraferon)。
(三)FDA批准抗HIV药物
在过去30余年中,艾滋病的治疗药物在不断地发展,主要集中在抑制病毒复制的药物的应用上。表6-4列示了截至2019年经美国FDA批准上市的50多个艾滋病药物的主要信息。
表6-4 美国FDA批准上市的艾滋病药物
中文名称 | 原研厂家 | 上市时间 | 中文名称 | 原研厂家 | 上市时间 |
齐多夫定 | GSK | 1987 | 利匹韦林+替诺福韦+恩曲他滨 | GILEAD | 2011 |
拉米夫定 | GSK | 1995 | 艾维雷韦+可比司他+恩曲他滨+富马酸替诺福韦酯 | GILEAD | 2012 |
去羟肌苷 | BMS | 1991 | 齐多夫定+拉米夫定 | GSK | 1997 |
拉替拉韦 | MSD | 2007 | 阿巴卡韦+拉米夫定 | GSK | 2004 |
司他夫定 | BMS | 1994 | 阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定 | GSK | 2000 |
硫酸阿巴卡韦 | GSK | 1998 | 齐多夫定+拉米夫定+奈韦拉平 | AUROBINDO | 2006 |
恩曲他滨 | GILEAD | 2003 | 替诺福韦+拉米夫定+依非韦伦 | MYLAN | 2018 |
扎西他滨 | ROCHE | 1992 | 拉米夫定+司他夫定 | CIPLA | 2007 |
利匹韦林 | JANSSEN | 2011 | 司他夫定+拉米夫定+奈韦拉平 | CIPLA | 2006 |
依曲韦林 | JANSSEN | 2008 | 司他夫定+拉米夫定+依非韦伦 | STRIDES | 2007 |
地拉韦啶 | GSK | 1997 | 替诺福韦+拉米夫定 | HETERO | 2009 |
依非韦伦 | BMS | 1998 | 阿扎那韦+利托那韦 | MATRIX | 2011 |
奈韦拉平 | BI | 1996 | 替诺福韦+恩曲他滨 | GILEAD | 2004 |
安普那韦 | GSK | 2003 | 富马酸替诺福韦二吡呋酯 | GILEAD | 2001 |
替拉那韦 | BI | 2005 | 多替拉韦 | GSK | 2013 |
硫酸茚地那韦 | MSD | 1996 | 特罗格佐 | TAIMED | 2018 |
沙喹那韦 | ROCHE | 1997 | 多利韦林 | MSD | 2018 |
甲磺酸沙奎那韦 | ROCHE | 1995 | 替诺福韦+拉米夫定+多利韦林 | MSD | 2018 |
夫沙那韦 | GSK | 2003 | 艾替拉韦+可比西他+恩曲他滨+富马酸磷丙替诺福韦 | GILEAD | 2012 |
利托那韦 | ABBVIE | 1996 | 富马酸磷丙替诺福韦+恩曲他滨 | GILEAD | 2006 |
达鲁那韦 | JANSSEN | 2006 | 比替拉韦+恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐 | GILEAD | 2018 |
硫酸阿扎那韦 | BMS | 2003 | 阿巴卡韦+拉米夫定+多替拉韦 | GSK | 2014 |
奈非那韦 | AGOURON | 1997 | 多替拉韦+拉米夫定 | GSK | 2019 |
恩夫韦肽 | ROCHE | 2003 | 依非韦伦+替诺福韦+恩曲他滨 | GILEAD | 2006 |
马拉韦罗 | GSK | 2007 | 洛匹那韦+利托那韦 | ABBVIE | 2000 |
1. 艾滋病抗病毒治疗史
(1)第一阶段,1987年AZT问世,单一治疗对HIV的复制起到一定的抑制作用,但是几乎100%的服药者在治疗12周后出现病毒载量的反弹。
(2)第二个阶段,90年代中期使用2个NRTIs治疗病人,作用时间更长,但是仍不能长期维持疗效。
(3)第三阶段,90年代中后期应用三药联合疗法(即1996年华裔美籍科学家何大一提出的“高效联合抗病毒疗法”,俗称为“鸡尾酒”疗法)可以使HIV RNA在血浆中达到检测不出的水平,CD4细胞和T淋巴细胞迅速增加,并可长期维持疗效。近年来,通过对联合用药组方的进一步调整,使得其疗效更加明显,对病毒抑制的时间也大大延长。
2. 抗艾滋病药物种类
列出了目前已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准的六大类抗病毒药物(表6-5),分别为核苷类逆转录抑制剂(NRTI)、非核苷类逆转录抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶抑制剂(IN-STI)、融合酶抑制剂(FI)、辅助受体拮抗剂(CCR5)。
表6-5 抗艾滋病病毒药物分类
核苷类 | 非核苷类 | 蛋白酶抑制剂 | 融合酶抑制剂 | 整合酶抑制剂 | CCR5受体抑制剂 |
齐多夫定 | 依非韦伦 | 茚地那韦 | 恩夫韦肽 | 多替拉韦钠 | 马拉韦罗 |
拉米夫定 | 奈韦拉平 | 沙喹那韦 | 艾博韦肽 | 拉替拉韦钾 | |
去羟肌苷 | 依曲韦林 | 利托那韦 | (南京前沿) | 埃替拉韦 | |
替诺福韦 | 地拉韦啶 | 安普那韦 | 比替拉韦 | ||
司他夫定 | 利匹韦林 | 替拉那韦 | |||
阿巴卡韦 | 多利韦林 | 夫沙那韦 | |||
恩曲他滨 | 达鲁那韦 | ||||
丙酚替诺福韦 | 阿扎那韦 | ||||
奈非那韦 | |||||
洛匹那韦 |
(四)抗病毒药物分类
现有抗病毒药物以治疗艾滋病和病毒性肝炎为主。根据病毒mRNA生成机制的不同,常用治疗艾滋病、病毒性肝炎、流感、疱疹等4类药物(表6-6)。
表6-6 近30年(1987—2017)研发的抗病毒新药
药物类型 | 新药数目 | 所占比例/% |
艾滋病HIV | 43 | 49 |
丙型肝炎HCV | 17 | 19 |
CMV,HSV | 8 | 9 |
乙型肝炎HBV | 11 | 12 |
流感Influenza | 4 | 5 |
其他 | 5 | 3 |
近30年,抗病毒治疗药物有两个以上药物的组合物(复方)上市品种呈现两个高峰期,第一次是1996—1997年艾滋病鸡尾酒疗法药物的大量获批,第二次是2011—2017年治愈HCV的系列药物的获批。获批的药物中,小分子药物占绝对主导地位(90%)。用于治疗艾滋病、乙型和丙型肝炎的药物占90%,治疗急性病毒感染的药物仅5个(4个抗流感药物,1个抗RSV药物)。
COVID-19疫情对全球生活与社会运转产生重大影响。少数抗病毒药物(如瑞德西韦)对此病毒感染有一定疗效(表6-7)。而我国采用中药和中西结合疗法更具特点,并为世界公认。
表6-7 2020年世界已经批准上市的抗新冠病毒新药
药物名称 | 批准日期 | 批准类型 | 制造公司 |
瑞德西韦 | 2020-05-01 | 紧急(EUA)批准 | 吉利德 |
瑞德西韦 | 2020-10-22 | 正式批准 | 吉利德 |
Bamlanivimab | 2020-11-09 | 紧急(EUA)批准 | 礼来 |
BaRICITINIB+瑞德西韦 | 2020-11-19 | 紧急(EUA)批准 | 吉利德-礼来 |
REGN-Cov2 | 2020-11-21 | 紧急(EUA)批准 | 再生元 |
BNT162b2 | 2020-12-11 | 紧急(EUA)批准 | 辉瑞-BioNtech |
(五)正在研发的抗病毒药物
此外,正在研发的抗病毒药物有如下6类(表6-8)。
表6-8 正在研发6类抗病毒药物品种
抗病毒 | 类型 | 数目 | 占比% |
抗乙肝病毒HBV
| 靶向药物 免疫治疗药物 抑制cccDNA | 25 30 10 | 16 20 7 |
抗丙肝病毒HCV | 5 | 3 | |
抗艾滋病毒HIV | 16 | 11 | |
埃波拉病毒(Ebola) | 2 | 1 | |
流感及呼吸道病毒 | 14 | 9 | |
新冠病毒SARS-Cov2 | 51 | 33 | |
总计 | 148 | 100 |
资料来源:刘昌孝,王玉丽,伊秀林. 后疫情时代抗感染药物的发展. 中国抗生素杂志,2021,46(1):1-10
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