二、检验医学的创新与发展

现代临床医学，曾经把血液、尿液和粪便的检测称之为三大常规，这是体液病理学留下来的遗风，当然也是临床医学最重要的诊断项目。但是，由于医学化学学派的崛起，人们从表象经验和幻想的、猜测的体液病理学走了出来，开始以实证的姿态，拉开了尿液、血液等整个现代检验医学的序幕。

（一）尿液检查发展史

1. 古代的尿液检查

前面提到，“尿杯”曾经是欧洲中世纪医生的象征，那是因为古代医学很早就注意到尿液与疾病的相互关系。早在远古时期，人们就了解到尿液的颜色、粘稠度和尿量的变化与疾病有关。古印度的医生曾将尿液倒在地上，如果这种尿液能够招来蚂蚁，就说明它是患痈的病人排出的“蜜尿”，这可能是人们所知道的最早的尿糖测定方法。

公元前400年，古希腊名医希波克拉底（Hippocrates）在其著作中就指出了尿液检查对健康人和病人的重要性，他注意到儿童和成年人发热时尿液的变化，并提到气味的不同和颜色的变化。

公元1000年，波斯名医依新梅尔（Ismail）总结了他对尿液的研究，并描述了7种针对尿液的观察和实验．即颜色、粘稠度、尿量、透明度、沉淀物、臭味和泡沫。

公元11世纪的《阿维森纳医典》中，“疾病的表现”一节共30页的篇幅，其中尿液检查占有20页，超过了脉象的18页，与症状与体征的20页相当。

2. 尿液的化学检查

尿液的化学检查起源于尿试纸，由16世纪英国物理学家罗伯特·玻意耳（Robert Boyle）发明石蕊试纸。或者更早，可追溯到罗马学者普林尼（Plinius）通过浸泡于没食子酸的莎草纸测定铁试验的时代。

1660年，德国炼金学者奥托·塔切里斯（Otto Tachenius）使用这种技术用于尿液的测定。

1673年，弗雷德里克.德克斯（Frederick Dekkers）用加热醋酸酸化尿液方法测尿中的蛋白。

1674年，托马斯·威利斯（Tomas wilis）发现糖尿病病人的尿中有甜味。

1787年，法兰西斯克·莫拉伯利（Francesco Marabelli）用硝酸法检测尿中的胆红素。

1790年，弗兰西斯·贺姆（Francis Home）用硝酸法检测水肿病人尿液中的蛋白。

1827年，理查德·伯瑞特（Richard Bright）用加热的方法检测肾病患者尿液中的蛋白。

1841年，特莫（Trommer）第一次用氧化铜还原法测定尿糖。

1850年，巴黎化学家莫米纳（Mauraene）基于干化学的原理，发明了一种测定尿葡萄糖的试验。他使用氯化锡浸泡过的美丽奴羊毛的纤维作为试剂带。当一滴尿液加入到纤维上，将纤维加热，如果尿液中有葡萄糖存在，则纤维变黑。这种方法虽然简单，但试验结果不太满意。

1880年，英国著名的物理学家威廉·帕维（William Pavy）花费60年的时间研究糖尿病的发展，提出用干粉试剂来测定尿葡萄糖的药丸“Paye’s pellets”；后来他又基于酸沉淀的原理．完善了测定尿蛋白的药片。

1883年，英国医师乔治·奥利弗（George Oliver）在试验中废除了液体试剂，成功地将事先配制高浓度的试剂固定于滤纸上，使临床医生能够很容易地使用它。不久，他发明的测定尿蛋白、尿葡萄糖的药片大量进入市场；随着他的一本小册子On Bedside Urine Testing出版，关于干化学试纸的消息很快传遍了整个欧洲大陆。

直到20世纪，尿液分析才成为临床实验室的一种常规操作。1911年，美国辛辛那提大学的17岁大学生斯坦利·班尼迪特（stanly Benedict）首先在JAMA杂志上发表了一篇文章，提出了一种稳定、实用、方便于检测尿糖的碱性硫酸铜溶液，后来被人们称为班氏溶液（Benedicts solution），现在这种测定尿糖的方法仍在某些小型临床实验室应用。几乎同时，美国纽约博士后医院临床实验室在维克多·梅尔斯（Victor Myers）博士的领导下，对临床化学包括尿液分析进行了大量工作，他成为临床化学包括尿液分析的开刨者。

同一时期，美国约翰·霍普金斯医院（Johns Hopkins Hospital）的查理·爱莫生（charles Emerson）正致力于尿液检查的教育普及。他的名著《临床诊断》一书中．有1/3以上的篇幅讨论尿液分析。该书25年内再版5次，供医生们教学、实践之用，书中的资料初步建立了尿液分析技术的基础。到1930年．尿液检查已成为医院常规检查中的一项。

干化学药片的诞生，开始于发现滤纸具有特殊毛细管作用的时代。它能够只将含有少量的底物来提高催化反应的色彩强度，达到发展成比较系统的微量化学分析的工具。澳大利亚化学家弗里新·费格尔（Fritz Feigl）使这个问题得到了重大突破。

1921年，他首先与化学家罗萨·斯持（Rosa Stern）合作，创造斑点分析技术。这项技术以后被300种刊物采用，并在工业学、生态学和法医学等领域得到广泛应用。

1931年奥地利医师奥托·沃·费斯（Otto von Furth）阐明这项技术在医学中应用的意义之后，1937年，费格尔又利用“蛋白质误差”（protein error）法发明了测定尿蛋白的一种筒单颜色反应，这项改革取代了历史上长期使用的测定尿蛋白的沉淀法。同年，他又发明了测定尿潜血的液滴反应（a drop reaction），这项分析方法的革新为以后美国科学家发展浸入即读（dip-and-read）的试剂带打下了基础。

1939年，美国丹佛一比学公司在亚历山大·加拉特（Alexander Galat）博士的发明创造下，生产了基于铋还原的原理能够测定尿葡萄糖的药片，这种药片根据发明者的名字命名为Calatest。

1941年，美国Bayer公司的医学博士沃尔特·坎普通（Walter Compton）基于班氏试剂中铜还原的原理，苜次研制出具有纪念意义且销的测定尿糖试剂Clinitest。这个试剂减少了原来班氏法加热的程序，该试剂含有柠檬酸、氢氧化钠、碳酸氢钠和硫酸铜的混合物。当将Clinitest试剂加入到尿液和蒸馏水混合的试管内，试剂利用所含的强碱和酸自身产生大量的热量，使硫酸铜的铜离子和尿液中的某些物质发生还原反应，而使其形成黄色的氢氧化亚铜和红色的氧化亚铜混合物。尿中有葡萄糖等还原性物质存在时，侬照尿中葡萄糖浓度的多少，反应呈现出不同系列的绿色、黄色和棕色变化；如果尿中无葡萄糖，则颜色没有变化。它测定尿葡萄糖的最佳浓度为0.5~3.0％。50年代，美国Bayer公司在阿尔弗莱德·弗瑞（Alfred Free）博士的指导下，一些简单、方便用于尿液检查的试剂相继问世。1950年，研制出测定血清、尿酮体的试剂Acetest；1955年又研制出测定尿潜血和尿胆红质的试剂0ecultest和Ictotest。

现在大家熟悉并广泛使用试剂带的新纪元开始于1956年，美国Bayer和Lilly两家公司几乎同时创建了测定尿葡萄糖的新产品clinistix和TesTape试剂带。他们首先将特异酶（葡萄糖氧化酶）引入到产品中，使样品检出的敏感性和特异性大大提高。这种新型的浸入即读（dip-and-read）试剂带包含两种特异酶（即葡萄糖氧化酶和过氧化物酶）、色源（如邻联苯胺等）和缓冲物质等，具有使用简单、操作方便，且测定结果能和标准色板比较等优点。1957年美国Bayer公司又利用“蛋白质误差”原理推出测定尿蛋白的试剂带Albustix。1958年推出测定尿葡萄糖和尿蛋白的二联试剂带Uristix，次年又推出测定尿葡萄糖、尿蛋白和尿pH的三联试剂带Combistix。以后几乎每年都有新的产品问世，直至现在所使用的十联试剂带Multistix。20世纪60年代，世界上许多公司也开始研制生产尿液干化学试荆带，如德国Boehringer Mannheim公司于1964年推出combur-Test试剂带。20世纪70年代，随着自动化程度不断提高。半自动尿液分析仪的问世，替代肉眼观察结果，减少人为误差。提高了检测的敏感性和特异性。20世纪80年代，许多公司将层析和免疫技术用于试纸中，生产出具有检测敏感性和特异性极高的单克隆抗体的试剂带．如Boehring Mannheim公司的测定尿微量白蛋白试剂带Micral-Test等。

3. 尿液检测的自动分析时代

1970年后,用于尿液试带检测的自动化分析仪开始使用。1972年，Clemens和Hurtle制造了Clinilab自动化分析仪，从而使尿液化学分析在真正实现了仪器化。在这以后的几十年中，日本珠式会社、美国Bayer公司、德国Boehringer Mannheim公司、韩国盈东制药株式会社等先后制造出尿液分析仪，并将尖端的光学元件CCD（电荷耦合器件）技术应用于尿液分析仪。

由于计算机技术的高度发展和广泛使用，尿液分析仪的自动化得到迅猛发展，由原来的半自动尿液分析仪发展为全自动尿液分析仪。1993年，Boehringer Mannheim公司推出10项Supertron全自动尿液分析仪．这些仪器不仅大大地解放了劳动力，而且减少了医务人员污染率。Supertron全自动尿液分析仪由于试带采用浸入方式与尿液标本结合往往会造成试带之间相互影响及浸入这种方式需要尿液标本很大会造成有些标本不能上机测试，此类仪器没有推广使用。1994年，Bayer公司推出11项Clinitek Atlas全自动尿液分析议，具有条码识别系统，双探头计数装置。

2000年，日本KDK公司推出Aution MaxTM AX-4280型全自动尿液分析仪，采用双波长反射指数法测定尿9项、折射指数法测定尿比重、四波长反射法测定尿液颜色和透光指数法测定尿浊度，使尿液分析更加科学化。2001年Boehring Mannheim/Roech Diagnostics公司又推出新型的URYSYS 2400型尿液分析仪，这些仪器不仅大大地解放劳动力，而且减少医务人员的医源性感染。

4. 尿沉渣自动分析仪

迄今为止尿沉渣分析仪大致有两类，一类是通过尿沉渣直接镜检再进行影像分折，得出相应的技术资料与实验结果；另一类是流式细胞术分析。

1983年，美国国际遥控影像系统有限公司（International Remote imaging systems Co., Ltd）研制生产了世界上第一台“Yollow IRIS”高速摄影机式的尿沉渣自动分析仪。简称Y一1尿自动分析仪。这种仪器是将标本的粒子影像展示在计算机的屏幕上，由检验人员加以鉴别。

1989年，日本东亚医疗电子有限公司（TOA Medical Electronics Co., Ltd）引进Y-1尿自动分析仪，发现此仪器不能满足临床要求。1990年，美国国际遥控影象系统有限公司与日本东亚医疗电子有限公司合作，对原有的尿沉渣分析仪进行改进，生产出影象流式细胞术的UA-1000型尿沉渣自动分析仪，随之又生产了UA-2000型尿沉渣自动分析仪。这种仪器主要由连续高速流动位点摄影系统组成，包括闪光放电管、放大接物镜、平面流动池、CCD摄影系统、影像信息处理机和阴极射线示波器等。虽然该仪器对原来的尿液分析仪进行改革，但由于此类尿沉渣自动分析仪对图象粒子测绘不十分满意，处理能力低，重复性差，管型分辨不清，价格较昂贵等原因，而不能普及。该公司在2000年推出了改进型大型939UDX全自动尿液有形成分分析仪后，于2002年通过美国食品药品管理局（FDA）的论证建立新的IQ-200系统，并推出了小型的尿沉渣检测工作站。近年来Iris集团又推出第五代全自动尿液粒子分析仪（iQTM200全自动尿液显微镜分析仪）。其将流式细胞分析技术和粒子呈像分析技术完美的结合，同时使用先进的自动粒子识别（APR™）分析系统，用于识别和定量12种有形成分。可以依用户定义检测范围自动地给出结果报告。图像报告，可以按要求在监视器上显示出来，极大地减少额外手工显微镜分析过程，并可以对一些类型的粒子进行亚分类。

1995年，日本东亚医疗电子有限公司在原来影像流式细胞式尿沉渣自动分析仪的基础上，将流式细胞术和电阻抗技术结合起来，研制生产出新一代UF-100型全自动尿沉渣分析仪（UF-100 Fully Automated Urine Cell Analyzer）。该仪器具有快速（检出标本量，l00个/h）、操作方便，且同时给出尿沉渣有形成分的定量结果和红细胞、白细胞细胞散射光分布直方图，便于临床人员对疾病的诊治和科研工怍。2006年，日本东亚医疗电子有限公司又推出UF-1000i全自动尿液有形成分分析装置，本装置由检测主体部分以及数据处理部分组成，UF-1000i的可选外设有取样器单元、外装空气压力源，手持条形码阅读器、打印机。

而基于影像处理技术的尿液有型成分分析仪，由于计算机和数字化技术的迅速发展，也在不断推出新的产品。比较早期出现的BAYER DiaSys系统就是典型代表，以后升级为 R/S2003系统，该系统的主要部件有一个玻璃的光学计数板，计数板固定在显微镜上并连接了一个加样泵，将加样管插入离心管的底部，加样泵可吸取180微升的沉渣并利用涡流混合重悬。在加样泵作用下尿沉渣流入检测区，均匀地分布在光学计数板上。计数后，系统可自动用700微升的盐水冲洗管路和计数板以防止交叉污染。虽然在R/S2003系统中引入了自动加样和自动清洗功能，但是整个标本处理过程仍然由手工完成，检测方法也是人工镜检法，因此该系统只是对镜检法的改进形式。

美国DavStar公司推出的Cen-Slide系统，是另一类特殊的用于尿沉渣检查的一体化设备。它将沉渣计数板集成在离心管的底部。该系统由取样/加样容器、Cen-Slide管、特制的离心机、显微镜支架等组成。在Cen-Slide管中加入5ml尿液后，将其放在特制的离心机上离心，离心的速度和时间都是固定的。离心结束后，离心机可振动试管使得尿沉渣均匀地分布在与管底连接在一起的计数板上。将Cen-slide管取下水平放在架子上，平面一侧向下，至少静置1分钟后，插入显微镜支架放到载物台上，由工进行镜检。本系统通过离心管和计数板的集成，实现了沉渣、重悬和将沉渣加入计数板过程的自动化，离心时间短且所需空间小，标本蒸发或暴露在外的机会很小，且排除了标本对外界和操作者污染。

国内尿沉渣全自动分析仪始于本世纪，2002年8月，长沙爱威公司将“机器视觉”技术应用于临床显微镜镜检，并已开发生产出AVE-76系列尿沉渣分析仪，尿液标本经自动进样系统自动混匀后充入流动计数池，全自动显微镜对计数池前后左右移动、调焦距、高低倍物镜转换、调聚光镜等功能，仿照人的视觉系统对计数池的有形实物目标进行采集捕捉、定位、识别，计算机对采集的目标特征进行处理、统计分析，与计算机系统中已经建立的各种有形成分特征参数（如大小、形状、灰度等）模型数据库进行运算拟合，得出有形成分结果，全过程实现了镜检过程全自动化。

（二）血液检查发展史（表6-2）

表6-2  血液基础发展大事年表

1830年，Gerardus Mulder完成第一个蛋白质的基本化学成分分析；J.J.Lister研制消色差显微镜，并首次采用暗视野镜检的方法。

1841年，P.S.Denis描述运用盐析方法将血蛋白分离成清蛋白和球蛋白的过程。

1852年，K.Vierordt发明精确的血球计数（血细胞计数法）方法；G.G.Stokes发现了荧光反应。

1854年， Jules Duboscq以比尔定律为基础研发出第一个可视的色度计。

1856年，William Perkin调配出最初的合成染料。

1859年，E.Becquerel发明荧光灯。

1869年，Luer发明玻璃皮下注射器。

1871年，发明干板摄影术。

1872年，Oscar Berfeld为了在纯培养环境中隔离真菌，他开始使用凝胶媒介。

1886年，Jaffe发现用碱性苦味酸法可以测定肌酸酐的数值。

1890年，皇家内科学院拥有带灯光收集器双筒显微镜。

1892年，J.Dewar发明保温瓶；纽约市的卫生部门在美国Hermann N.Biggs 和 William H.Park建立第一个公共的可以做出诊断结果的细菌学实验室。

1893年，j.Elster 和H.F.Geite发明光电池；T.W.Richards发明了浊度计。

1895年，Franz Ziehl 和 Friedrich Neelsen推广改进诊断肺结核病的抗酸性染色法。

1896年， S.Riva-Rocci发明血压计；Ferdinand widal为了鉴别伤寒杆菌发明凝聚试验。

1900年，F.G.Hopkins发现了色氨酸。

1902年，The DuBoscq视觉色度计首次引入临床实验室。

1903年，DuBoscq视觉色度计第一次被应用到临床实验室。

1904年，克里斯蒂安·玻尔发现在pH值和血红蛋白的氧含量之间的相辅相成的关系（波尔效应）；M.Beijerinck第一次用纯培养的方式获得氧化硫细菌Tbiobacillustbioparus；第一个紫外线灯和第一个实用性电池发明。

1905年，H.J.Bechtold发现免疫扩散原理。

1911年，Oskar Heimstadt发明荧光显微镜。

1916年，K.M.G.Siegbahn研发出X射线光学谱。P.A，Kohler研发成功色度浊度计的用法。

1918年， N.Wales 和 E.J.Copeland发明电冷藏箱（开尔文冷藏箱）。

1919年，N.W.Aston研制光谱仪。

1920年，血清磷浓度的临床试验方法确定；为了准确的检测诊断结果，静脉穿刺广泛传播。

1921年，第一次运用血清镁临床实验室方法。

1926年，阿恩钛氏发现了蛋白质的移动边界电泳；Theodor Svedberg用超速离心法确定了血红蛋白的分子量；美国临床病理学家学会任命“一个委员会的注册实验室技术员”对医疗技术人员界定和分类。

1928年，G.N.Papanicolaou首次开创了临床细胞学检测；F.A.Paneth发现了放射化学。

1929年，Otto Folin在比色法中采用了滤光器；R.Gabreus将红细胞沉降率作为判断疾病严重程度的指数；M.knoll 和 E.Ruska发明了电子显微镜。

1930年，Kay首次研发出检测碱性磷酸酶的实验室方法，因此开辟了临床酶学；屈光计检查在检验科第一次被应用到测定尿液的蛋白质。

1932年，Cherry 和 Crandall研发出了血清脂肪酶活性的临床实验检测方法。

1935年，贝克曼公司研发出了第一台测量PH值的仪器， ASCP首次要求取得医疗技师证书需要具有大学学位。

1938年，Somogyi发明了两大血清和尿液的淀粉酶临床检验方法。Gutman发明第一个酸性磷酸酶的检验方法。

1939年，Conway and Cook发明第一个检验血氨的方法。

1940年，在临床实验室，视觉比色计开始被光电比色计替取代；美国无线电公司展示第一个商用电子显微镜。

1941年， A.J.P.Martin 和R.L.M.Synge用色层分析法，把氨基酸和缩氨酸分离开。

1944年，在检验实验室里，William Sunderman申请蛋白质的屈光计检查。

1945年，S.Borgstrom完成凝血时间测试。

1946年，美国BD公司采用The Vacutainer采血；Arne Tiselius通过色层分析法分离出蛋白质。

1950年，R.S.Yalow 和famineS.Berson发明放射免疫分析法；Levey 和 Jennings修改休哈特质量控制图表，以便在检验实验室使用。

1952年，医学博士Poulik发明免疫电泳。

1954年，Kuby发明血清肌酸磷酸激酶活性的实验室方法；A.Walsh发明原子吸收分光仪。

1955年，Wroblewski 和LaDue发明了血清乳酸脱氢酶的检验方法；Karmen发明了天冬氨酸转氨酶的检验方法； LeonardSkegges提出了“流式细胞术”的概念；Severo Ochoa合成了聚合酶。

1956年，Wroblewski 和LaDue发明血清丙氨酸转氨酶活性的方法。

1957年，Van Handel和Zilversmit为确定三酸甘油酯的指标，发明一个简便的检测方法。

1959年，泰克尼康公司（现Bayer公司）采用第一台检验科化学分析仪器，即单波道“自动分析仪器”；泰克尼康公司首次将火焰光度法应用到自动检测方法。

1960年，血清肌酸磷酸激酶同工酶的检验方法研发出来；人们发现在血清中的谷氨酰转酞酶；Feichtmeier发明机械吸量器（自动扩张器）。

1961年，美国BD公司采用一次性皮下注射器和针头。

1962年，Siegelman发现了谷氨酸脱氢酶的检验方法；IBM发明计算机的磁盘存储器。

1967年，G.I.Abelev用患者的血清中提炼出来的α-胎甲球蛋白来检验是否得了睾丸恶性肿瘤。

1968年，杜邦公司引进第一台随机存取分析仪（自动电路分析器）。

1969年，反相高效液相色谱法更广泛的应用于分析化学领域。

1971年，Savory发明了在泰克尼康自动分析仪器上的血清白蛋白测定。

1973年，J.Westgard在实验室质控方面采用Westgard质控规则。

1975年，研发了激光细胞分类器；罗氏诊断首次将癌胚抗原测定商业化。

1976年，Micromedic公司采用第一台机械放射免疫检测仪。

1979年，M.C.Yank介绍了前列腺特异性抗原的检测作为识别肿瘤标志物的特征；R.Natio发明人造血液替代品；F.Evereaerts和T.Verheggen发明毛细管区带电泳。

1980年， D.Colcher发现CA-72血清肿瘤标志物，主要应用于检测直肠结肠癌。

1981年，H.Koprowski发现CA199，作为血清肿瘤标志物主要是为了检测胰腺癌；R.C.Bast发现CA125，作为血清肿瘤标志物，主要应用于检测卵巢癌。

1983年， Hybritech有限公司使前列腺特异性抗原检测商业化；山陶克公司使CA199检测商业化；剑桥大学生命科学公司介绍生物传感器；L.Lindholm介绍CA50作为血清肿瘤标志物检测结肠直肠癌。

1984年，基因技术公司生产出了基因工程凝血因子8号；发现DNA指纹图谱。

1985年，托拜厄斯介绍CA153作为血清肿瘤标志物，主要检测乳腺癌；R.K.Mullis等人发明聚合酶链反应技术；Centocor公司把CA125的检测商业化。

1986年，Centocor公司将CA72的检测商业化。

1987年，K.R.Bray介绍CA549作为血清肿瘤标志物主要检测乳腺癌；S.Fukuta介绍CA195作为血清肿瘤标志物主要检测结肠直肠癌；至少1215个表达基因被分配到特殊的染色体中。

1988年，Hybtitech把CA195商业化。

1989年，贝克曼仪器和应用生物科学公司把毛细管区带电泳装置商业化。

1992年，规定实施的化学发光免疫测定88号生效。

1998年，美国食品药品管理局批准达科的免疫组织化学的试验分析，多克隆抗体，为了检测原癌基因人类表皮生长因子受体2蛋白质，曲妥珠单抗的靶向目标，为了转移性乳腺癌的转基因工程疗法。

1999年，人类基因序列的持续破译有望显著扩大诊断结论和预先诊断结论。

（三）我国检验医学的发展历程 

自新中国成立之日起，我国检验医学的发展经历了从经典手工、作坊式设备，到标准化、智能化、自动化管理的全过程。

1. 新中国成立至70年代

20世纪40年代，国内很多医院没有设立检验科，中国当时还没有自己的检验学专业。50年代初，在我国各医院检验科，临床检验项目大多限于血、尿、便三大常规和一般的体液检验。当时的检验设备极其简陋和原始，检验人员主要依靠显微镜、试管、吸管、比浊管、目光比色计，通过原始手工作坊式的操作，做最基本的形态学检验。

当时最高级生化检验项目就是转氨酶，是在大医院才有的检测项目。二氧化碳结合率均为手工滴定；血糖是用酒精炉煮沸，再用目光比色计与标准管比色计算浓度；肝功能、肾功能试验均用反应管所显的浊度大小或颜色深浅，直接用目光与预先配制的系列标准管比较后出结果，试验精密度比较差。

蔡宏道教授建国前赴美国德克萨斯州布鲁克医学中心进修临床检验学，建国后他被任命为上海同济大学医学院副教授兼附属医院检验科主任。在此期间，他潜心著书立说，与孔祥云等合著了《实用临床检验学》，共4册，计270万字，是中国第一套大型临床检验参考书。

50年代后期，李健斋教授潜心研究微量快速的电解质测定方法并引用血气分析，1960年建立了结合科研与常规检验的国内第一个临床生化科，并于1962年创办首个临床生化大专班，是新中国第一代临床生化领域的开拓者。

1959年，北京医院最先引进了瑞典生产的电子血球计数仪用于“红白血球”计数。今天看来它的工作效率低，而且容易出故障，但在当时却是了不起的先进仪器。

进入“文革”期间，我国临床生化检验基本处于停滞阶段，而这一时期国际上由于生化分离分析技术、免疫化学技术、化学发光技术以及电子计算机技术的迅猛发展，临床生化检验突飞猛进，我国与国外临床化学检验水平拉大了距离。

70年代免疫学已经开始萌芽发展，人们逐渐开始了解病原体感染和免疫相关知识，同时在科研开拓者的推动下，以抗原抗体特异反映的免疫诊断方法应运而生。此时在中国的一南一北分别有两位关键性人物在推动着中国早期免疫学的发展，他们是北京大学人民医院的陶其敏教授和上海第二军医大学孔宪涛教授。

陶其敏教授在1973年10月自行研制出中国第一套乙肝检测血凝法试剂盒，开启中国病毒抗原-抗体免疫检测时代。当时的中国不具备疫苗敏感性和安全性试验的条件，陶其敏教授为了疫苗早日应用于人体，毅然伸出手臂接种了第一支乙肝疫苗。1975 年7月她又研制成功了我国第一代血源性“乙型肝炎疫苗”，并带领团队在中国以肝病研究为基础的免疫学领域做出了伟大的贡献。

孔宪涛教授在免疫球蛋白分子病这一新领域，不到五年时间制备了40余种新试剂，完善了球蛋白分子病的诊断技术。孔宪涛教授于1977年发现我国首例免疫球蛋白轻链病，并在以后的五年内连续发现γ重链病、IgA半分子病和μ重链病，是我国免疫球蛋白分子病诊断的奠基人。

1978年迎来了中国改革开放的新时代，在我国检验医学界一批临床诊断专家叶应妩、陶义训、李健斋、文庆成、杨振华、王毓山等著书立说，编写“临床生化检验”“临床化学诊断方法大全”等生化著作，中华医学会创办了由叶应妩主编的《中华医学检验杂志》，从而奠定了临床生化检验的理论基础。在叶应妩教授和全国各地检验老前辈共同努力下，1979年中华医学会第一届检验分会在吉林市成立。

2. 20世纪80-90年代

进入20世纪80年代，中国体外诊断的发展亮点就是检验结果质量控制进入了标准化时期，并逐步与国际接轨，1984年2月，国务院发布了《关于在我国统一实行法定计量单位的命令》，规定检验报告计量格式，全国范围内开始实施检验结果的质量管理、建立室内质控、室间质评，中国的体外诊断开始走向规范化、标准化的发展道路。

这个时期的检验设备以半自动化为主，大医院开始引入自动化检验设备。血液分析的检测方法不断创新，检测参数显著增多，突出表现在白细胞分类技术的“百花齐放”。三分类血液分析仪器引进并应用于临床，半自动干化学尿液分析仪，半自动酶标仪引入医院，并迅速在临床普及。高等医学院校已开设检验专业大学本科教育，具有高等专业教育的检验医学人才开始进入各医院临床检验科室。

20世纪90年代是检验医学大发展的前期，技术设备开始自动化，大量全自动化技术设备引入，临床微生物检测实现了全自动化，其中五分类血细胞分析仪引入检验科，中速和高速生化分析仪器进入国内医院，PCR技术开始在医院检验科开展，临床微生物检验设备（自动血培养、细菌鉴定、药敏鉴定技术和仪器）在国内开始应用。

改革开放使得公派、自费出国留学的人增加。一些学科带头人对学科发展和管理知识的迫切需求，国外留学归国和具有研究生学历的专业人才开始进入检验医学领域，并逐步实现国内检验专业研究生培养教育。

1998年上海和北京分别成立了南方基因中心和北方基因中心，中国人类基因组计划在杨焕明、吴旻、强伯勤、陈竺的倡导下，于1999年9月正式参与了国际人类基因组计划。中国承担其中1%的任务，即人类3号染色体短臂上约3000万个碱基对的测序任务，中国因此成为参加这项研究计划的唯一发展中国家。分子诊断由此从关注单个基因转向关注整个人类基因组，为21世纪的分子诊断大发展奠定了基础。

3. 21世纪初叶

进入21世纪，随着技术突飞猛进地发展，体外诊断开始走向现代化的发展道路。检验设备全自动化智能化，自动化的检验流水线引入，信息化、网络化和国际化：ISO15189和GB/T22586普及，临床实验室进入国际化标准，技术装备向两极化发展，即大型自动化、智能化和微型化及即时化（POCT）。人才教育上有明显提升，检验专业硕士研究生和博士研究生教育普及，岗位更加专业化和专家化，在临床医学中占有重要学科地位。从“医学检验”到“检验医学”的理念深入普及，为学科发展奠定了巨大空间。

此时，流式细胞仪的出现加速了血液免疫技术在常规临床实验室应用的进程。凝血试验自动化仪器的应用使得凝血自动化与各类血小板分析技术结合，为出凝血性疾病的诊断与治疗提供了新手段，尿沉渣数字化形态分析仪的应用，推动了体液（包括胸腹腔积液、粪便等）检测全程自动化分析。

IT技术进入，实现了数字化和网络化管理的新时代。POCT即时诊断发展方心未艾。分子诊断技术加速发展，核酸、蛋白质分析技术在检验科诸多临床专业领域应用。各类免疫发光分析仪，通过现代免疫检测技术的应用，提高了免疫性疾病的临床诊断和治疗水平。蛋白飞行质谱技术、分子生物学技术为临床微生物等检测分析提供了特异手段。

POCT即时诊断，可穿戴的POCT和网络结合形成了智慧医疗，一些体外诊断企业也在即时诊断上下功夫研究，这也是今后的一个热点方向。因20世纪末基因组学打下的基础，使得分子诊断、核酸、蛋白质各项技术得到了发展。

核酸的检测和大数据的结合，从而产生了精准医疗。同时伴随着体外诊断产业的发展，化学发光免疫仪器加速研发生产。

这个时期，解放军总医院的丛玉隆教授在实验室标准化、规范化、国际化管理方面进行了深入的研究和探索，其创建了《医学实验室全面质量管理体系图》，并在2005年5月领导解放军总医院临床检验科率先通过了ISO15189认可。

当前，智能化、互联网大数据、人工机器人、3D打印，以这些为核心的智能化技术给体外诊断产业带来了新的机遇、新的理念，实验室从自动化向信息化、智能化以致成为“绿色实验室”方向逐步发展。

新概念新模式的崛起，转化医学带来的精准医疗，将会改变体外诊断管理和发展模式的全新变化。运用生物信息与大数据的发展，精准医疗成为了一个新的医疗模式，这种对不同患者最终实现个性化的治疗方案将对未来体外诊断的发展提出全新的挑战。

图6-9  中华医学会检验分会四任主任委员参加庆祝王金良教授从业40周年活动合影

叶应妩（右二）第一、二届主任委员，陶其敏（右一）第三届主任委员，杨振华（左二）第四届主任委员，丛玉隆（左一）第五、六届主任委员（图片来自丛玉隆教授）