提要：从数千年前古埃及神秘的纸草书中记载的药方，到英国牧师所品尝的苦涩的柳树皮，再到工业化社会乙酰水杨酸的大量合成；从最初发现的抗炎、抗风湿到后来的解热、镇痛。从破解机制之谜到预防血栓形成，甚至到预防癌瘤的形成。阿司匹林，百年老药，势不可挡。

一、纸草之书

1862年1月20日，美国人埃德温·史密斯从两个埃及盗墓人手中买下了两卷外观不佳的纸草书，作价12英镑。或许，他当时并没有意识到，这两本极其古老的纸草书中会蕴含着医学史上最重要的发现之一。前一卷就以他自己的姓氏命名，为《史密斯外科纸草书》，而后一卷，则卖给了一位德国教授，被这位教授命名为《埃伯斯纸草书》。

《埃伯斯纸草书》究竟何人所写，已不可考。但是上面所记载的医药知识，却传承下来。医书中有三处，提到了柳树，指出这种树可用于强身保健，也可用于消炎止痛。时隔1000多年，古希腊的医师仍将“柳”作为一味药。素有古希腊“医学之父”之称的希波克拉底，在《希波克拉底文集》中，也提到了用柳树皮给病人止痛的方法。

二、柳树之皮

1763年4月25日，英国牧师爱德华·斯通，给英国皇家学会会长麦克莱斯菲尔德伯爵寄去了一封长信，信中提到了他对于柳树皮的研究。

他发现，柳树皮的味道极为苦涩，由此联想到秘鲁树的树皮的功效。而且，这种树性喜潮湿，应当对治疗寒热病有效。于是，他将柳树皮烘干，然后磨成粉，给寒热病人服用。

他发现，病人的寒热症状有明显的消退，当加大剂量时，寒热症甚至消失了。他前后给50个病人服用过柳树皮的粉末，结果是十分安全有效。这封提到柳树皮功效的信件发表在《自然科学会报》上。

若干年后，正是他在信中所讲的这番话，启发了欧洲新型化学实验室中的一代新人，使他们展开了对于柳树皮的研究。

三、“神药”之生

进入19世纪，柳树重新受到了重视。许多实验室竞相开展从柳树皮中分离药用成分的工作。

1828年，德国慕尼黑大学的药剂学教授约瑟夫·布赫纳从柳树皮中提取出少量带有苦味的黄色晶体，并将之称为“柳苷”；

1829年，法国化学家亨利·勒鲁改进了提纯方法，从1000克左右的干柳树皮中得到了大约25克柳苷晶体；

1838年，意大利人拉法莱埃·皮里亚又前进了一步，从柳苷中得到了一种相当强的有机酸，他将这种物质命名为“水杨酸”。

就在亨利·勒鲁提炼出柳苷后不久，瑞士的一位药剂师约翰·帕根施特歇尔另辟蹊径，从绣线菊中也提取出来水杨酸。

但水杨酸有一个很大的问题，那就是刺激胃肠道，难以服用。另外，从树皮中提取，产量也严重受限。怎么办？当然得想办法。

1897年，德国拜耳的药物化学家菲利克斯·霍夫曼（Felix Hoffmann,1868-1946）（图1），由于父亲患有严重的风湿，而服用水杨酸钠又胃疼，于是，他希望儿子能制造出来一种不伤胃的风湿药。

图1  菲利克斯·霍夫曼（Felix Hoffmann,1868-1946）

为了解除父亲的痛苦，他查阅了大量资料，对水杨酸的提取工艺进行了精心的改进，终于，在1898年8月10日，合成了乙酰水杨酸！实验表明，乙酰水杨酸可以明显减轻水杨酸的酸性所造成的“烧心”的症状。

后来，霍夫曼根据水杨酸可以从绣线菊中提取出来，把绣线菊的拉丁名称“spiraea”中的“spir”放在中间，以“乙酰化”acetylation的首字母“a”打头，词尾加上药物的后缀“in”，就成了——“Aspirin”，阿司匹林，这一长青灵药，宣告诞生。

1899年7月，阿司匹林开始投产。自此，阿司匹林忠心耿耿，伴随着人类穿越了两次世界大战的炮火硝烟，共同经历了1918年危及全球的大流感，始终显示出强大的解热、镇痛、抗炎之功效。

四、后起之秀

虽然在长达一个多世纪的时间里，阿司匹林垄断着止痛药的市场，但是其他止痛药的效力也不容小视。

1878年合成的对乙酰氨基酚，到了1946年的时候又“重出江湖”，以扑热息痛（退热净），泰诺等商品名销售，发展到20世纪70年代，大有与阿司匹林平起平坐之势。

20世纪60年代，异丁苯丙酸（布洛芬）这一全新的药物出现了，它可不是简单的修修补补，改头换面，与阿司匹林相比，它的止痛功效是其16倍，消炎功效是其20倍，可有效减轻风湿性关节炎引起的肿胀与疼痛。

于是，以多种品牌行销的扑热息痛，以不同面目出现的异丁苯丙酸，打破了阿司匹林独霸止痛药天下的大好局面，使阿司匹林失去了王冠，在两位后起之秀咄咄逼人的攻势面前，阿司匹林节节败退，沦为了防治伤风感冒药物中廉价的添加成分而已。

阿司匹林就这样大势已去了吗？

一个简单的问题浮上人们的心头——“阿司匹林为什么会治病？”

换言之，阿司匹林的作用机制是什么？

正是这样一个简单的问题，改变了这个小小的白色药片的命运。

阿司匹林的中兴之日，即将来临。

五、机制之谜

从小，范恩（John Robert Vane，英国，1927-2004）（图2）就对科学问题非常感兴趣。二战爆发后不久，为了躲避德军的空袭，一家人总是要挤到住宅后院挖出的防空洞里。父亲不大干涉儿子的实验，周围总是这里那里的爆炸，儿子也小小的贡献几次，没什么大不了。况且，儿子喜欢化学，也是他希望看到的。但是其他人可不这么想，对小孩子搞出来的爆炸实在是担心和不满。

范恩（John Robert Vane，1927-2004）

看来做父亲的还得干预一下。幸好，父亲开着一家小工厂，生产活动房屋，将就着这些材料，在防空洞附近给儿子搭了个木板棚。棚子搭好后，又安上了一个工作台，再接上煤气与水源，你别说，还真是一间挺不错的实验室呢！有了自己专属的实验室，小约翰·范恩终于可以自由自在地搞他的小玩意儿了。正是在这间小实验室里度过的快乐时光，培养起他对化学的挚爱，更培养了他的动手能力。大学毕业后，约翰·范恩来到了牛津大学，开始了药理学研究。

20世纪60年代末，范恩改进了一种生物活体检定方式，并将其称为“级联表面灌流测定法”。具体说就是将动物的胃，肠等部位的肌肉切下扩展成带状，在一种叫做克雷布斯液的中性溶液中浸泡一段时间，浸泡时保持液体流动。将各类肌肉组织以单行竖列排放（注意：是竖列排放），位于上游的组织来自豚鼠，一般是肺脏（可能已经含有某些药物），事先给它注射蛋清中的一种成分，使它与克雷布斯液接触时产生强烈的过敏反应。这时，肺脏就会向溶液中释放某种物质，并随溶液到达位于下游的另一块来自兔子、老鼠、或其他动物的组织。如果下游的组织出现抖颤，扭动或其他明显变化，就说明它对上游豚鼠肺组织所分泌的某种成分产生了反应。这样，就可以迅速鉴定出各类肌肉的生理活性物质。

范恩所做的改进就是将从前生物测定时各种肌肉组织由并列排放改为单行竖列排放，这样就可以更为清晰地看到上游组织所释放的成分对下游的组织产生的影响了。

不久，他和助手普里西拉·派珀就发现了一个奇怪的现象。当豚鼠的肺脏发生了过敏反应后，因反应所分泌的物质也被中性溶液带到了位于下游的六种不同的动物组织，有鸡的直肠、老鼠的胃，还有兔子的主动脉血管等。他们在溶液中加入了各种化学成分，以中和豚鼠肺脏分泌物中的某种物质，可是那段来自兔子主动脉的血管却发生了大约30秒的抖颤，这说明，有一种未知的物质没有被中和。

这是一种什么物质呢？谁也不知道。于是，范恩给这个神秘的未知物质起了个临时称呼，叫“兔子主动脉致颤物质”，并根据英文（rabbit aorta-contracting substance），将这种物质缩称为“RCS”（恰好跟英国皇家外科学会的缩称一样呢！）由于范恩的助手派珀此前曾用阿司匹林做过五年的实验，于是，她建议范恩向豚鼠的肺组织加入阿司匹林看看效果。结果发现，如果将豚鼠的肺脏在浸入溶液之前加入阿司匹林，遇到溶液的肺脏仍然会过敏，但是兔子的主动脉却不会抖颤，也就是说，阿司匹林阻止了这一RCS的分泌。

1971年4月的一个周末，范恩正在家里构思论文，猛然间一个想法在他的头脑中闪过：“这个RCS会不会是前列腺素的一种呢？而且是没有被查证出来的一种？”如果真是这样，阿司匹林就可以阻断前列腺素的生物合成，难道这就是阿司匹林的作用机制？

噢！“这真是醍醐灌顶的一刻”，有时候，科学史上最棘手的问题，往往就靠天才人物难得一见的直觉来解决的。

很快，范恩就通过实验证实，阿司匹林的确阻止了前列腺素的生成，继而前列腺素引起的发热、炎症、疼痛就都缓解了。

1971年6月23日，在英国著名的《自然》杂志上，约翰·范恩与普里西拉·派珀发表了论文《阿司匹林类药物阻滞前列腺素合成的机制》，很快，他们的论文就得到了频繁的引用，成为了科学史上最有名的文章。

阿司匹林主要抑制环加氧酶，阻滞前列腺素的生物合成，其作用机制之谜终于得以破解！！！

1973年，范恩被任命为Wellcome Trust Foundation（威康信托基金会）研究开发组主任，这是个位高权重的职位，掌握了上千位英国科学家的研究命运。他认为：只要能够提供舒适、完善的环境给那些积极从事研究工作的科学家，那么新的想法就会接踵而来，新药物的研发也就自然水到渠成。

1982年，范恩获得了诺贝尔生理学或医学奖。获奖后的范恩成为了世界上最知名的科学家之一，受册封成为了勋爵，入选英国皇家学会，并为宝威公司等若干医药企业研发了数种新药，后来更出任了英国最重要的研究机构——哈维医学研究所所长一职。

2004年11月19日，范恩逝世，享年77岁。约翰·范恩，这个数十年前在自家的厨房中惹出了小爆炸的男孩子，或许想不到，若干年之后，他会崩出阿司匹林的秘密，并顺便炸开了通向诺贝尔奖的路。阿司匹林还有哪些作用没有被发现呢？

六、血栓之防

1950年，美国西部的一位医生克雷文（Lawrence L. Craven，1883-1957）（图3），观察到了他的患者在接受扁桃体手术之后，由于嚼服含有阿司匹林的口香糖而出现了伤口渗血不止的情况，难道阿司匹林能抗凝？于是，他开始建议他的病人小量服用阿司匹林，最后，大约有8000人同意这样做。

克雷文（Lawrence L. Craven，1883-1957）

结果，“在整整八年时间里，在认真按照这一建议服药的人当中，没有发现一例明显的冠状动脉血栓或脑血栓发作。”显然，“服用阿司匹林是一种安全可靠的预防血栓的措施。”而克雷文自己恰恰死于心肌梗死。一个对心梗的预防研究作出卓越贡献，其成果后来挽救了数以千万计的人，自己却偏偏死于心梗，未免太可悲了。为什么克雷文将试验年龄范围定为在了45岁到65岁呢？试想，如果他能将试验年龄的适用范围再扩大些，也许他还能多活几年。更令人遗憾的是，克雷文的开创性发现并没有得到应有的重视，转眼二十年过去了。

1971年2月至1973年9月，约翰·奥布莱恩与彼得·艾尔伍德进行了为期30个月的实验。实验吸纳了1239名已经发作过一次心肌梗死的男性病人参加，方法很简单，就是实验组成员每天服用300mg阿司匹林，而对照组成员则服用安慰剂。结果是阿司匹林可以将死亡率降低约24%。

20世纪80年代，美国的流行病学家查尔斯·海尼肯斯动员了全美22071位40岁以上的男性医生参与了一项实验。方法也是一半的人服用阿司匹林，另一半的人服用安慰剂，以此观察阿司匹林是否可以预防心脏病的发生。

实验进行到第五年，也就是1988年时，负责监督实验全过程是否安全，执行过程是否符合道德规范的安全小组及时叫停了这项实验。这是为什么呢？因为到那时为止，二万余人当中一共发生了293例心肌梗死发作，其中189例发生在对照组，而服用了阿司匹林的一组发生了104例，两组数字相差44%，这足以说明阿司匹林在预防心肌梗死方面是起了重要作用的。如果再继续实验，将会使服用安慰剂的对照组面临着心脏病发作的可能，这实在是有违道德。于是，实验被叫停了。

1989年1月，阿司匹林可以预防心脏病发作这个结论引发了媒体激烈的反应。

至此，阿司匹林预防血栓性疾病已成定论。

科学上的重大突破在很多情况下都是一个人又一个人接续着别人的脚步前行，各自以自己的小小成就，最后拼接成宏大全图的过程。纵观阿司匹林的前世与今生，当是这段话最好的诠释。

数千年前古埃及神秘的纸草书中记载的药方，到英国牧师所品尝的苦涩的柳树皮，再到工业化社会乙酰水杨酸的大量合成；从最初的抗炎、抗风湿到后来的解热、镇痛；从破解机制之谜到预防血栓形成，甚至到预防癌瘤的形成。这一路走来，阿司匹林经历了太多的传奇。即使进入21世纪，这个百年老药依然焕发着勃勃生机。