提要：受体学说的提出绝非一日之功，从萌芽初起，到设想提出，再到分离证实，几代科学家走过了百余年的艰辛历程。随着受体分离纯化及分子克隆技术的发展，受体结构被阐明，现代药理学分支——受体药理学诞生。受体药理学推进了药理作用机制的研究，推动了新药的研制，更促进了生命科学的发展。

神经递质乙酰胆碱鉴定出来了，去甲肾上腺素也分离出来了，那么问题也接踵而至：递质从神经末梢释放后，神经所支配的效应器（肌肉啊、腺体啊等等）为什么会乖乖出现相应的反应呢？

难道在肌肉和腺体这些效应器上，还有递质们的“接受器”（“受体”）不成？

——当然有。

但这个“接受器”的发现绝非一日之功，从最初的萌芽，到受体设想的提出，再到受体的分离证实，几代科学家，走过了漫长的一百余年。

一、萌芽初起

1878年，英国生理学家兰格利（John Newport Langley，1852-1925年）在研究毛果芸香碱对猫的唾液分泌影响时，发现阿托品可以阻断毛果芸香碱的作用。

（兰格利，怎么听着这么熟悉？还记得剑桥那位最早猜想交感神经末梢有可能释放化学刺激物的托马斯·埃利奥特吗？对，兰格利就是他的导师。学生都这么有想法呢，导师当然也得有发现，要不还怎么当导师啊？）

由此，兰格利假定，在神经末梢或腺体细胞中存在着一种物质，这种物质既可以和阿托品结合，又能与毛果芸香碱结合，而一旦阿托品与这种物质结合的话，毛果芸香碱就无法与其结合而发挥作用了。

1905年，兰格利在研究烟碱与箭毒对肌肉的作用时，发现烟碱对肌肉有兴奋作用，而箭毒则阻断这种兴奋作用，由此，他认为这两种药物既不是通过影响神经传导，也不是直接作用于骨骼肌细胞而发挥作用，而是通过细胞膜上某一专一的作用部位来改变细胞反应，他将这种专一的作用部位称为“接受物质”（receptive substance）。

这可以说是“受体”学说最早的萌芽了。

二、设想提出

1. 受体设想

真正最早提出受体（receptor）概念的是著名学者埃尔利希（Paul Ehrlich，德国，1854-1915），时间是在1908年。

埃尔利希是怎样想到“受体”这一概念的呢？

原来，当时他正在研究抗寄生虫药物，他发现，如果将药物的化学结构稍加改变，其抗虫效力就会发生很大变化。

具有相同抗寄生虫效力的药物对宿主毒性差异却很大。

抗体对抗原具有高度特异性，这样说来，在肌肉或腺体细胞中也应该有特殊的点或面，使药物与相应的“受体”结合而产生作用。

于是，他把原生质中能与化学药物起作用的假想的特殊化学基团称为“受体”。药物与受体结合，就好比“锁”和“钥匙”一般。（想想也是，钥匙对上了，锁不就开了吗？）

2. 受体特点

埃尔利希提出：作为受体，应具有两个基本特点，一要能特异性识别配体或药物（一把钥匙开一把锁）；二是药物受体复合物能够引起生物效应（锁开了，门也开了，该进就进，该出则出）。

埃尔利希这个人，可以说是一个非常痴迷的科学家，在实验室里，他经常一呆就是几个小时，往往忘记了吃饭。

他的头脑异常活跃且富于想象力——“我有着一个看来能构想三维化学结构的头脑，苯环及其结构式在我眼前的空间中舞动，这一能力对我极其有用……有时，我能预见到从事系统研究的化学家多年以后才能认识到的东西。”

天才的头脑！天才的能力！所以他才构想出来药物与受体的亲密关系。

3. “受体-占领学说”

药物通过受体来发挥作用，这一设想立即得到了学术界的重视，几种有关受体与药物作用的假说被相继提了出来。

最经典的要属“受体-占领学说”了。

1926年，英国生理学家Clark在实验中发现，使蛙心心率减慢50%所需的乙酰胆碱，其分子面积只占心室肌表面积的0.016%。因而他认为象乙酰胆碱这样的药物，并非作用于心肌细胞所有部分，有可能只作用于某一特定部位即“受体”。

受体只有与药物结合，才能被激活并产生生物效应，而效应的强度与被占领的受体数目成正比，当受体全部被占领时出现最大效应。

大量实验资料都支持占领学说，但是也有一些实验出现了不和谐的音调——药物效应不一定与受体结合数目成正比。

4. “亲和力”与“内在活性”

为了更好的解释受体部分激动药和受体阻断药的作用，1954年，Ariёns和Stephenson修正了受体-占领学说，改成了药物与受体结合不仅需要“亲和力”，更需要“内在活性”，才能激动受体而产生效应。而“内在活性”是指药物与受体结合后产生效应的能力。

于是，现在我们知道了：

受体激动剂——亲和力、内在活性均有；

受体阻断剂——有亲和力，缺乏内在活性；

受体部分激动剂——有较强的亲和力但内在活性较小，所以表现为部分激动作用。

三、分离证实

随着分子生物学技术的迅猛发展，特别是亚细胞成分分离提纯技术的建立，放射受体分析法利用同位素标记的阻断剂（或激动剂）可以对受体进行定性定量研究。

尤其值得一提的是，我国台湾科学家李镇源教授（Chen-Yuan Lee，1915－2001）采用α-银环蛇毒素与N-受体结合，分离提纯了N-受体蛋白，并测定了其分子量，为受体学说提供了坚实的物质基础。

四、受体学说的临床意义

1.寻找新药

氯丙嗪（吩噻嗪类抗精神病药物）及甲氰咪呱（H2受体阻断药）就是在受体学说指导下取得的成果。

2.开创新的研究领域

研究吗啡作用机制时，人们发现，吗啡等阿片类药物主要是通过特异性阿片受体起作用。

既然体内有阿片受体存在，那么，它就不能仅仅接受外源性吗啡的作用，据此推论，在人体内，也应该存在阿片受体的内源性配基。

在这一假设的指导下，人们陆续在猫、牛、大鼠、兔的脑内及人类的脑脊液中发现了脑内的阿片受体激动剂——脑啡肽。并进一步提出了“脑内抗痛系统”的假设，极大地推动了人们对痛和抗痛的研究。

3. 推进作用机制研究

慢性心衰患者应用强心苷类药物后，尿量增加，血容量减少，心脏负荷下降。最早人们认为这种作用与利尿剂相同。

后来，人们才逐步认识到，强心苷类药物加强心肌收缩力，降低心肌耗氧量，减慢窦性心律，是因为强心苷可与心肌细胞膜上的强心苷受体（即Na+-K+ATP酶）结合，并抑制其活性，导致钠泵失灵，从而使细胞内Na+增加，K+离子减少。

细胞内Na+量增多后，又通过Na+-Ca2+双向交换机制，最终导致心肌细胞内Ca2+增加。

Ca2+是心肌兴奋收缩的偶联因子，其浓度升高可使心肌收缩力加强。

当出现危及生命的地高辛中毒时，可应用地高辛抗体进行治疗。地高辛抗体的Fab片断对强心苷受体具有有高度选择性和强大的亲和力，可以使强心苷自Na+-K+ATP酶的结合中解离出来，对严重中毒有明显效果。

可见，运用受体学说，既能合理解释强心苷的作用机制，又能有效地阐明了地高辛抗体对地高辛中毒的治疗作用。

近二十年来，随着受体分离纯化及分子克隆技术的发展，大量受体结构被阐明，对受体的研究已经形成了以分子生物学为基础，综合神经生物学、酶学、药物学、分子免疫学等学科的现代药理学分支——受体药理学。

受体药理学不仅推进了药理作用机制的研究，也推动了新药的研制，更推动了生命科学的发展。