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提要:1929年,一位年仅30岁的中国科学家成为了礼来公司药理研究部主任,并在此后长达34年的时间里执掌礼来药物开发,最终成为二十世纪国际药理学的一代宗师。他,就是陈克恢。正是他,发现了——麻黄碱。
麻黄收录于《中国药典》,因《本草纲目》说:“其味麻,其色黄”而得名。有“发汗散寒,宣肺平喘,利水消肿”之功效。
是谁最早发现了麻黄碱的作用呢?
他就是现代中药药理学研究的创始人,药理学家陈克恢教授(1898-1988)。
1 立志研究中药
陈克恢,字子振,1898年2月26日出生于江苏省青浦县金泽长街(现为上海市青浦区的古镇)。他幼年丧父,5岁时由做中医大夫的舅父周寿南教他读书写字,学习四书五经,10岁时才进入公立学校。
1916年中学毕业后陈克恢考入依靠庚子赔款修建的留美预备学校清华学堂,两年后赴美国威斯康辛大学插班于药学系三年级,于1920年获得药学学士学位。毕业后,他进入该校医学院,并于1923年获生理学博士学位。
由于陈克恢教授的舅父是位名中医,他幼年时常在中药房里读书玩耍,目睹舅父看病开方,再到那个有无数小抽屉的柜子里照着药方称出草药,或用纸包好,或用水煎好。很多病人,药到病除。耳濡目染,陈克恢对中药的兴趣慢慢滋长。正是从舅舅那里,他知道了中药麻黄。
1918年,他赴美留学,即立志用科学方法研究中药。1923年,因母亲病重,他返回北京,受聘任协和医学院药理系助教,开始着手研究中药麻黄。
2 麻黄碱的应用
他与同事斯密特教授合作,用狗进行实验,证明麻黄碱与肾上腺素和酪胺具有同样的作用。
他们发现,将麻黄素1-5mg静脉注射给麻醉了的狗或毁脑脊髓猫,可使其颈动脉压长时间升高,心肌收缩力增强,血管收缩,支气管舒张,也可使离体子宫加速收缩,对中枢神经有兴奋作用;滴入眼内,可引起瞳孔散大。这些作用都和肾上腺素相同,所不同的是,麻黄素口服有效,作用时间长,且毒性较低。
1924年,他在最有权威的药理杂志上报告了这一发现,并在美国实验生物与医学学会北京分会上作了初步报告,宣布麻黄碱有拟交感神经作用。
后来,他从麻黄之中提取到一种生物碱结晶,即左旋麻黄碱。但遗憾的是,通过查阅文献,他才得知日本学者长井长义(1845-1929)早于1887年即已分离此碱,并将其命名为ephdrine(Nagai,1892)。但当时只知道它能扩大瞳孔,不知道其他药理作用。
接下来,他的助手冯志东继续深入研究,提取了麻黄素和右旋伪麻黄碱。陈克恢还分析了世界各地产的麻黄草,确认只有中国和东南亚地区产的含左旋麻黄碱。
对麻黄碱药理作用的研究很快进入临床观察,并证明它可以治疗过敏性疾病、干草热和支气管哮喘,还可用于脊椎麻醉,以防血压下降。
这一成果也受到了礼来公司的认可。礼来公司总裁礼来父子(J.K.Lilly,Sr.&EliLilly)请他担任公司第一任研发部主任。
1926年,礼来将麻黄碱推向市场,此后,礼来中国上海办事处成吨的收购中药麻黄作为制药原料。
3 别有用心的转化
自此,麻黄成为了经典药物,用于治疗支气管哮喘及预防支气管痉挛。1889年,拉顿伯格与奥尔萨格尔提取到了麻黄碱的异构体伪麻黄碱。
而今,伪麻黄碱成为了感冒药物新康泰克的主要成分之一,可以迅速缓解感冒时的鼻塞、流鼻涕和打喷嚏等症状。
但是,一些别有用心的人发现用并不复杂的方法处理伪麻黄碱可生成脱氧麻黄碱,就制成了俗称“冰毒”的甲基苯丙胺。
理论上,10盒新康泰克胶囊就能制出3克冰毒,这使得许多国家对销售含有伪麻黄碱的感冒药进行限制,以防止不法分子大量收购感冒药,用来提炼毒品。
而世界各大药厂也在逐步改变感冒药的配方,用去氧肾上腺素等药品替代伪麻黄碱。
4 在礼来的日子
凭借对麻黄碱的系统研究,陈克恢教授一举成名。
进入40年代,陈克恢教授在麦角、磺胺、维生素、雌激素、抗甲状腺药物和降血糖药物的研究与开发方面都做了大量工作;50年代以后,他又进行了多种抗生素如红霉素、万古霉素和环丝氨酸等的药理研究,并取得优异成绩,开发出了一系列新药。
陈克恢和同事们进行的更有意义的研究是关于急性氰化物中毒解救。这项研究临床意义很大。他们发现两个无机盐——亚硝酸钠和硫代硫酸钠——静脉注射可有效地解除急性氰化物中毒。至今,这个办法还在应用,而且效果很好。
第二次世界大战后不久,陈克恢得到从德国缴获的美沙酮(Methadone)样品,并肯定了它的镇痛作用。在此基础上,他和同事们在礼来药厂合成并开发了丙氧芬(Propoxyphene),此药临床效果虽仅与可待因相当或稍差,但因其成瘾性小,所以畅销了近20年。
陈克恢还进行了蟾蜍毒素的研究,为此,上海办事处在中国大量购买蟾蜍,第一批通过海运到美国的蟾蜍全部死于途中,无法进行研究,礼来上海办事处的经理不得不学习提取蟾酥的方法,在上海提取蟾酥后再发往美国。
虽然大量的研究最终没有任何新药发现,但陈克恢对400多种强心苷和甾类化合物进行了构效关系的研究,发表了大量文章,丰富了药物化学资料库,并为其他药物的研究提供了宝贵经验。
5 学者风范
除了学术才华,陈克恢也展示了中国学者的风度和修养。
二十世纪中叶,在印第安纳波利斯的中国人,即使身为礼来公司的研发部主任,生活也殊为不易。珍珠港事件后,陈克恢经常在领子外别着一个扣子,上面写着“我是中国人,不是日本人。”即便如此,他还是被误认为是日本人而遭受辱骂。
一次,陈克恢主持礼来公司的重要会议。他按照自己的习惯,提前到达会场所在的一家高级酒店,在会议室外等候同事们的到来。就在他看表时,突然感觉到有人拍他的肩膀,原来是一位中年管理人员,招呼他去把会议室的桌子打扫干净。
他没有回答,站起身来,整理了一下西服,弯腰提起公文箱,上面有镶着金子的“Dr.K.K.Chen”。十五分钟后,他宣布会议开始。会议进行了一小时,那个管他叫“Boy”的中年人,一直低着头。
在学术上,陈克恢以他渊博的学识,赢得了公司同事和其他药理学家的尊重。刚上任时,陈克恢参加公司定期举行的销售和研发联席会议,会议允许销售人员就公司产品向研发人员提任何问题。
一位年轻的推销员站了起来,问礼来公司销售的一种普通消毒药的化学结构。在场的化学家无人应答。此时,艾里·礼来转向陈克恢问:“陈,你知道吗?”这时陈克恢起身走到黑板旁,随手画出一个晶体结构,这就是Mercurochrome(红汞,汞溴红,红药水)。
6 伉俪情深
1929年7月,陈克恢向医学博士凌淑浩求婚,两人在巴尔的摩一个小教堂结婚。
当年,凌淑浩以高分考入北京协和医学院。1925年,清华举行一次全国选拔考试,有五位女生有机会获奖学金赴美留学,她是其中之一。她申请了美国西储大学,因为协和医学院的教授告诉她,那是美国最好的医学院。凌淑浩学业优异,但最终她没有成为自己向往的职业医生,更没有回到中国实现她开诊所帮助贫弱者的抱负。
在印城居住的四十多年中,夫妇俩经历了各种形式的种族歧视。受聘之初,夫妇俩想租公寓暂住,但几乎所有的房产主都因为他们是亚洲人而拒绝租房给他们。淑浩结婚后先是担任丈夫实验室的助理,之后随着儿女出生,她成为家庭主妇,她的聪明才智发挥到了华尔街的股票市场上,在投资领域获利颇丰。
当时印城华人寥寥无几,仅有一家中餐馆。《印第安纳波利斯新闻报》曾描述说,拜访这对夫妻如同翻阅一本神奇的书。他们爱好网球,家中有照片冲洗室,而陈太太精通厨艺和园艺,并把她的化学技术应用到精致美味的中国菜肴。淑浩的理想摧折于现实生存的严峻,这就是人生的真相。
2005年9月10日,凌淑浩在旧金山庆贺101岁诞辰。如今与先生一起静卧在圣路易斯公墓。
7 陈克恢报告厅
陈克恢教授从事药理学研究半个多世纪,其成就为药理学界所敬重。他曾任美国药理与实验治疗学会主席(1951—1952)和美国实验生物学联合会主席(1952—1953),1972年,又被选为国际药理联合会(IUPHAR)名誉主席。
1987年,美国实验生物学联合会建成一座新的报告厅,命名为陈克恢报告厅,以表彰陈克恢教授在药理学研究领域的杰出贡献。
他也曾任中国药学会,中华生理学会和中华医学会的会员,并曾任中华医学杂志的国外编委。陈克恢教授身居海外数十载,但时时刻刻心系祖国,很多留学生前往他的实验室参观,他都热情接待,并给予亲切指导。
1988年12月12日,因出现脑溢血合并感染,陈克恢教授不幸逝世,享年90岁。
陈克恢教授是20世纪国际药理学界的一代宗师,也是中国药理学界引以为荣的现代中药药理学研究的创始人。
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