陈铮鸣，邵永孚. 临床随机试验——历史和近况. 中华肿瘤杂志，1994，16（l）：63-65

近半个世纪以来随着科学的发展，人类对疾病的认识也不断深入和提高。新的诊断技术及治疗方法层出不穷，这为有效地控制和治疗疾病创造了必要的条件，但也为临床医学的发展带来了新的课题。如何评价种类繁多不断更新的药物及诊疗方法？是否临床应用的各种疗法均有疗效？药物是否越新越好？单纯依据病理生理机制来指导临床治疗是否完全合理？针对这些问题五十年代以来一门新型独特的医学研究分支——临床随机试验正方兴未艾迅猛发展。

临床随机试验旨在对临床大量药物及治疗方法进行科学的评价和筛选，去伪存真，去粗存精，从而不断提高临床治疗水平，并节省大量的医疗开支，目前已被公认为临床研究中一个不可缺少的重要组成部分。同时临床随机试验在评价医疗卫生策略，健康教育及诊断技术的效果等方面也有着举足轻重的地位。正如许多学者所认为的那样，临床随机试验在医学研究中的广泛应用可与显微镜的发明相媲美。本文将介绍临床随机试验在西方发展的历史和近况，以推动这门新兴科学在我国临床医学中的广泛应用。

一、历史背景

临床随机试验的基本思想早在十七世纪中叶就已经萌芽。当时一位名叫Van Halmant的荷兰医生曾对临床随机试验作过较为科学的描述。在比较当时盛行的放血疗法与他发明的新疗法时，他写到“......让我们从医院、校园及其它地方挑选200-500名发烧或患胸膜炎的病人，用抽签的方法将病人分成二组，一组接受我的治疗，另一组接受放血疗法……，最后让我们各自计算每组最终举行葬礼的数目……”这段精辟简洁的文字概括了临床随机试验的几项主要内容如病人种类及来源，样本量大小，随机方法，研究组别及疗效观察指标等。遗憾的是当时由于研究经费未能落实，他的这一科学设想未能实现。

一个世纪以后，英国的Jameb Lind医生第一次尝试用临床试验的方法来探讨坏血症（维生素C缺乏症）的病因及治疗方法。他在航海期间将12个坏血症病人分成6组进行不同治疗。一组病人每天给柠檬和桔子，其他的每天给苹果酒，或醋、或海水等。最后发现每天吃柠檬和桔子的二个病人病情迅速好转，而其他病人的病情变化不大，有的甚至加重。此项研究加深了对坏血症病因及临床治疗的认识。

虽然三百多年以前有人就对临床随机试验作过阐述，也有学者曾作过某些尝试，但在五十年代以前临床随机试验并未得到充分重视和应用，其原因是多方面的。西方许多医生曾认为临床治疗可以完全根据病因及发病机制。随着近代生物科学的发展，对疾病的病因及病理生理机制有了进一步的认识。有些医生对用现代技术研制出的新疗法过于迷信，认为对这些新疗法只要进行传统的临床病例观察，便可以了解其临床疗效，并无必要开展严格的临床随机试验。另外也有不少医生在伦理上对在病人身上进行临床试验有很大顾虑。应当承认临床沿用的传统的病例分析观察方法对医学的发展曾有过积极的贡献。如青霉素的疗效就是通过临床病例应用和观察而得到充分证实，并未进行任何临床随机试验；用胰岛素治疗糖尿病的情况也类似。

然而随着传染病的有效控制，人类疾病谱发生了较大的变化。恶性肿瘤及心脑血管疾病等已成为主要死因。这些慢性病的特征在于发病机制复杂，影响因素及作用环节众多，隐匿期较长。目前的临床治疗往往只能针对某个病理生理环节，因而疗效十分有限，几乎还没有一种治疗慢性病的疗法具有象青霉素那般神奇的疗效。仍单纯地采用传统的病例观察分析的方法来评价慢性病的治疗疗效，不可避免地会导致许多错误的结论。例如在五十年代初期，治疗消化道溃疡的疗法多达几十种，各种疗法均有其独特的病理生理学基础。后来经临床随机试验证明，这些疗法中大部分是无用的，有些甚至是有害的。最为典型的实例就是曾经盛行一时的胃冷冻疗法。再如一度流行的高氧疗法治疗早产儿可造成婴儿晶体后纤维增生症。应用甚广的反应停与先天畸型有着直接的关系。这些疗法均未经严格的临床检验就得到广泛应用，这些事件的发生促使人们对药物的临床检验有了新的认识。

随着对单纯临床观察研究的局限性的逐步认识，研究者们采用了种种方法试图完善临床检验的科学性，例如采用回顾性对照或并列对照设计等。这些研究方法虽较常规的临床病例分析有较大程度的改进，但它们都存在着一个致命的缺陷即随机性的问题。既使选用对照组，如果病人入组不随机，就存在着选择偏性，其研究结果就不可能客观科学，往往导致假阳性的结果。

二、第一项临床随机试验

世界上第一项临床随机试验是探讨链霉素治疗肺结核的疗效。这项研究是由英国著名统计学家Bardford Hill设计在1950年进行。这项研究首次采用随机化原则对病人进行分组。研究的设计及评价方法等也均有其精辟独到之处。尤其值得一提的是此项研究首次提出临床随机试验的评价指标要简单客观（如生存或死亡），对于非致死性指标评价标准也应客观化如肺结核的病情变化应结合X-光观察（即阴影改变情况），更主要的是评价者应是非参与临床试验的医学工作者担任。为确保研究的客观性，这项研究首次提出临床随机试验可以采用双盲对照法（即主管医生及病人均不知道具体治疗方案）。另外，此项研究还考虑到临床试验中可能涉及到的医学伦理学问题。这项世界上第一次临床试验首次证明了链霉素对肺结核的治疗疗效。在52名仅卧床休息的对照组病人中，半年观察期间，死亡率为27%，而在55名卧床加链霉素的治疗组中，死亡率仅为7%，两组相比死亡率下降74%。治疗组中其它非致死性观察指标也较对照组有明显改善。这项研究设计严谨，考虑周全，评价客观，终于成为现代临床随机试验的奠基石。

继链霉素临床试验以后，Bardford Hill又主持参与了数项临床试验，如用抗组胺药预防和治疗感冒，用阿斯匹林、可的松等治疗急性风湿热及风湿性关节炎等。通过这一系列设计严谨的研究，临床随机试验的价值日益受到医学工作者的重视，逐步成为临床医学中独具特色的分支。目前临床随机试验已不仅广泛应用于临床研究，而且还逐步渗透到诊疗技术，卫生政策，健康教育等疗效考核评估中去。临床随机试验在研究设计及统计方法从理论及技术上也渐趋完善。如协同设计出现它可以用一项临床试验同时评价二种或二种以上治疗方法的独立作用及协同作用，极大地提高了研究的效率。在统计方法学上，世界著名的统计学家如Cochran.Mantel.Mantel and Hanze1， Cox等在多因子分析、分层分析及生存率分析上都有过较大贡献。其中尤其值得一提的是Log-rank方法（又称peto-peto方法），简单易懂，一般临床医生均可掌握应用，目前已成为临床试验标准的统计分析方法之一。

三、临床随机试验发展近况

虽然自1950-1980年的三十年时间内，临床随机试验已在西方临床医学研究中得到了广泛应用，可是绝大多数慢性病（如肿瘤，心血管疾病）的临床试验结果却不尽人意。许多研究结果出现假阴性，而且对于同一问题的不同临床试验之间。其结果往往不一致，在临床医生中造成了很大的困惑。如用三苯氧胺治疗乳腺癌，共进行了42项临床试验，但只有4项（10%）研究单独显示三苯氧胺可以显著改善病人的长期生存率，其他研究结果均不显著，有些甚至显示治疗组的生存率略低于对照组。同样在对卵巢去势进行的11项临床随机试验中，没有一项研究结果是显著的。其他领域临床试验的情况也类似。

上述状况在一定程度上阻碍了临床医学的发展。许多目前证明有效的治疗方法在当时得不到应用，有些甚至还面临淘汰的危险。最好的例子便是链激酶治疗急性心肌梗塞。目前经过大样本临床试验已充分显示链激酶在治疗心肌梗塞的重要作用，这个十分有效的老药在十几年前却被临床医生误认为无效甚至有害。造成上述问题的最根本原因，就是临床试验的样本量太小，平均只有几百人，有的只有数十人。慢性病治疗的一大特征便是治疗疗效只能达到一定程度（如可降低死亡率15%-25%），很少能够有链霉素治疗肺结核那样的神奇疗效（死亡率下降74%）。样本过小，随机误差就大，研究结果就不精确，尤其是在疗效有限的情况下，过大的随机误差极易导致假阴性。

八十年代中期临床试验样本过小的问题逐步受到了重视。近年来的临床试验出现了两个重要的发展趋势。一是综合分析（0verview或Meat-analysis），另一是大样本量研究。综合分析并不是理论上的综合阐述而是综合同类研究（发表及未发表的临床试验）的数据进行统计再分析，与文献综述相比，它具有综合性，完整性，客观性和定量性的优点。目前综合分析在肿瘤研究领域中得到了较为广泛的应用。如对乳腺癌，从1985年开始，由笔者之一所在单位负责组织的世界性协作组，每五年一次，对全世界各国进行的所有临床试验进行综合分析，取得了许多令人瞩目的研究成果。如证实了三苯氧胺及化疗可以显著提高乳腺癌病人的长期生存率，卵巢去势也显示有类似的疗效。而七十年代起曾盛行一时的免疫疗法其疗效甚微。

虽然综合分析愈来愈受到人们的重视，并对阐明一些长年悬而未决的临床治疗问题作出了巨大的贡献。但在一定程度上讲它只是对既往三十几年小样本临床试验的一种补救，而且一项严格的综合分析往往需历时数年，研究的设计及数据的收集和分析科学性极强，如果应用不当只选用已发表的结果或人选标准掌握不当都会影响研究的科学性。较为理想的是开展大规模的临床随机试验来解决某些重要的临床医学问题。

国际间的多中心跨国协作研究是目前临床试验发展的一个重要里程碑。无论是从研究价值还是研究效益上讲大规模的临床试验要远远优于中小规模的研究。例如举世闻名的ISIS协作组创始于八十年代中期，近年来通过组织一系列的跨国协作研究，已对众多的急性心肌梗塞临床治疗药物进行临床考核及评价，目前协作范围扩大到三十几个国家上千家医院，两年多时间内便可入选五至六万病人，极大地提高了研究效益，其研究成果对急性心肌梗塞的治疗产生了极其深远的影响。如ISIS-Ⅱ研究证实了阿斯匹林及链激酶在治疗急性心肌梗塞的临床疗效，研究显示单用阿斯匹林或链激酶各可降低死亡率20%左右，两者合用具有迭加作用，死亡率下降可达40%以上。这一研究成果彻底改变了各国临床治疗心肌梗塞的现状。

英国进行的一项调查显示，ISIS-Ⅱ结果发表以前，只有2%左右的医生常规使用链激酶，9%的医生常规使用阿斯匹林，在ISIS-Ⅱ研究结果发表后的很短时间内，链激酶及阿斯匹林的使用比例分别增加到70%和85%左右。目前在中国，这两种药也已成为急性心肌梗塞的常规用药。从某种程度上讲，ISIS-Ⅱ是现代临床随机试验发展的一个新起点，对其他领域（如肿瘤等）的临床研究也产生了很大的影响，在中国大规模临床试验也日益受到医学工作者的重视。以中国乳腺癌协作组为例，目前有全国一百多家医院参加，每年入组的病人近2000人，预计数年后其研究结果将会对肿瘤治疗产生深远的影响，并将推动和提高中国的临床医学研究水平。

四、结语

综上所述，临床随机试验在西方经历了三十多年的曲折发展终于成为独具体系的重要的临床研究分支,对临床疗效的评价有着举足轻重的作用。近代临床随机试验强调大样本研究，在这方面我国具有很大优势。虽然我国临床随机试验起步较晚，但起点并不一定很低。我们可以避免西方临床试验发展过程中走过的弯路，直接采用最先进最科学的研究方法，开展一些大规模高质量的临床试验，进一步提高我国临床医学水平。