在第一次世界大战接近尾声的时候，一场大流感席卷全球[刘文明. 1918年大流感的起源及其全球性传播. 全球史评论，中国社会科学出版社，2011，第4辑]。这场流感从1918年春天开始，一直持续到1919年夏天，中间经历了三次流行高峰，在全世界造成死亡的人数，保守估计有2100万，也有人估计高达1亿，世界上将近一半的人口受到了传染。

（一）起源

关于1918年大流感的病因，当时的医学水平根本无法揭示，但人们有种种猜测。在德国，一些人相信流感起源于西班牙，由于美国军队带来了新型流感病毒而加剧了疫情。也有人认为营养不良是致病原因之一，“生病主要在消化器官，然后引起呼吸器官和神经系统的疾病。”在法国，流感最初发生之时，人们以为发生了霍乱。在美国，一些人认为病原体是由德国人制造的，并且被故意带到了美国。美国紧急舰队公司健康与卫生部门的负责人菲利普·道恩（Philip S. Doane）曾说道：“很可能，传染病是由德国潜水艇指挥官派来的德国佬制造的。我们知道，德国潜水艇曾派人上岸，他们到过纽约和其他地方。这些德国人中的某个人，在戏院或其他人群聚集的地方施放西班牙流感病毒，这很容易做到。”这种怀疑论观点，在当时很有市场。比如，有人说西班牙流感病毒是由一艘伪装的德国船秘密带进波士顿港的，一个老太太声称，她看到一片“油烟样的黑云团”从波士顿港漂浮起来，散布到整个城市。另一个妇女说，当地的饮用水由德国支持者下了毒，由此造成了传染病。一个来自新泽西州帕塞伊克的男子则说，德国人把病原体藏在了香烟里。

当然，“上帝的惩罚”是个老话题，仍然有很多人认为流感是由人们的罪孽所引起的。《纽约邮报》声称，所有传染病都是惩罚那些违反自然法则者的一种方式。费城地区的人相信，由于流感是由罪孽引起，虔诚的基督徒可能得到幸免。传教士比利·桑德（Billy Sunday）声称是罪孽引起了流感，用祈祷可以治愈它，人们可以“求神消除传染病”。另外，还有一些人认为，流感像肺结核一样是“下层阶级的疾病”。纽约卫生专员罗尔·科普兰（Royal Copeland）博士把流感归咎于营养不良和“欧洲人不讲卫生”。

当时的医学界也从科学角度进行了病因探讨。最初，英国的医生认为这种“新疾病”是白蚙热，也有人说是瘟疫或一种斑疹伤寒。后来，英美医学界普遍认为，这场流感是费佛杆菌（Pfeiffer’s bacillus）引起的。美国远征军医疗服务的每周通告在1918年10月5日声称：“我们以前称之为‘三天热’的这种疾病，现在知道其实是由费佛杆菌引起的。”事实上，医学界直到1933年才最终确定这场流感是由病毒引起的。

1918年大流感最初从何处爆发？最通行的说法是认为流感来自西班牙。因为大流感的爆发处于一战当中，参战国都把本国疫情当作军事机密予以控制，而作为中立国的西班牙，其媒体可以自由地报道流感的情况。这样，欧洲人通过西班牙媒体而知晓了这场流感，并由此造成了一个假象，以为流感源于西班牙，而且以为在欧洲各国中，西班牙的流感最严重，这场流感也因此被称为“西班牙流感”或“西班牙女郎”。但是，这种看法不久就被否定了，尽管“西班牙流感”这一名称一直保留了下来。实际上，流感在西班牙的爆发是从1918年5月才开始的。

在当今学术界，关于1918年大流感的起源地，主要有三种观点，即中国起源说、法国起源说和美国起源说。

一些学者认为1918年流感病毒源于中国，是第一次世界大战期间去法国的中国劳工带去的。肯尼迪·肖特里杰（Kennedy F. Shortridge）提出，1918－1919年在中国南方的广州有流感发生，但死亡率比较低，这很可能是因为这种流感在1918年之前就已经在中国南方传播了，中国人有了一定的免疫力。他指出，第一次世界大战期间在法国的蒙特勒伊（Montreuil）服务的华工是讲广东话的，而距蒙特勒伊10公里远的英军驻地埃塔普勒（Etaples）在1916－1917年间就爆发了流感。因此他断定华南地区是新型流感病毒的发源地。克里斯托弗•朗福德（Christopher Langford）也持相似的看法。但这种观点值得商榷。首先，许多中国学者的研究已经表明，1917年至1918年初在中国流行的不是流感而是肺鼠疫，因此断言中国劳工在1918年之前将流感病毒带到法国一说难以成立。其次，从1918－1919年流感在中国流行的时间来看，要晚于欧美：香港，1918年3月；上海、浙江，1918年5月；广东，1918年6月；云南，1918年7月；热河、北京，1918年10月。香港作为英国的殖民地，流感发生的时间比中国内地城市要早，正说明了流感是从国外输入中国的。第三，一战期间英法两国对所招华工体检非常严格，要通过多达21项传染病和非传染病指标鉴定，凡不符合健康指标的不予录用。这也在一定程度上预防了疾病的传播。

以奥克斯福德为代表的学者认为，1918年大流感最早出现于法国境内的英军军营。他提出，1918年流感在如此短的时间内传播范围如此之广，说明了这种疾病在此前已经存在。通过对法国境内1916－1917年冬天具有淡紫色发绀（heliotrope cyanosis）特点的呼吸道疾病的调查，发现这些特点也正是1918－1918年大流感的特点。1916年冬天，在法国北部的英国军营埃塔普勒就爆发了这种疾病，大量患呼吸道感染的士兵被送进该地医院。1917年3月，在英格兰的奥尔德肖特（Aldershot）军营也爆发了这种当时称为“化脓性支气管炎”的疾病。记载这种疾病的作者在评论1919年流感的特征时说，1916年和1917年的传染病实际上与1919年流感是同一疾病。奥克斯福德认为，这种早在1916年就已出现的传染病推迟到1918年才大规模爆发，是因为1918年秋天，大量士兵开始复员，他们回到自己的家乡，也就把疾病传播到了许多地方，因而造成了流感的全球性扩散。

美国学者埃德温·乔丹（Edwin Jordan）、约翰·M.巴里（John M Barry）、阿尔弗雷德·克罗斯比（Alfred W. Crosby）等人认为，1918年流感的源头在美国，由美国军队带到了法国，然后散布到整个欧洲及至世界各地。巴里提出，1918年大流感最有可能的起源地是美国堪萨斯州的哈斯克尔县，这里在1918年1月就出现了这种疾病。事情的起因，可能是由该县征召入伍的人将流感病毒带进了福斯顿军营。1918年3月4日，福斯顿军营中的一个炊事兵患了流感。这里在3周之内有1100多名士兵患病，还有分散在基地各处的几千人需要医务室处理。与此同时，福斯顿军营源源不断地向其他美军基地及欧洲提供兵力，流感也随之扩散到美国其他地方和欧洲。

（二）传播

1918－1919年大流感是全球规模的传染病，它从美国爆发之后，通过参加第一次世界大战的美国士兵而带到了法国，然后扩散到整个欧洲，继而传播到世界其他地方。这一传播过程，通过流感在世界各地发生的时间来推算，可以形成一个完整的路线图。英国学者查尔斯·格雷夫斯根据流感在1918年的传播情况，曾经做了一个编年表（略）。但是，他的这个表格并不是对1918年世界各地流感发生的全面统计，而是格雷夫斯根据所能获取的文献资料列出的一个大致时间表，许多地方出现流感的具体日期也不详。但是，这个表格反映了1918年大流感全球性传播的概貌，以及这场大流感传播的时间和空间特征。流感于1918年3月在美国爆发，4月1日随美军到达法国，5月扩散到参战的其他协约国和中立的西班牙，6－7月传播到以德国为首的同盟国并散布到亚洲。这是流感的第一波。这一阶段的流感病毒较为温和，虽然发病率较高，但死亡率较低。8月，第二波流感在美国波士顿出现，然后在9－10月形成传染高峰，影响地域广、杀伤力强。除重灾区欧洲国家外，亚洲、非洲、南美洲、澳洲的主要国家和地区，以及大西洋、太平上的岛屿，都受到了流感的冲击。11－12月，流感进一步漫延到中南美洲、大西洋和和太平洋上的一些岛屿。

1918年的流感并没有随着第一次世界大战的结束而消失，而是持续到了1919年春天或夏天，这一阶段常被称为这场流感的第三波。但它远没有第二波那么严重，只是这场流感的尾声而已。当然，1918－1919年大流感经过了三次流行高峰期只是一般而言，这种阶段性特征在有些地方并不明显。例如，在澳大利亚，由于实施海运检疫制度取得了效果，推迟了流感爆发的时间，流感疫情也不同于其他地区。而在斯堪的纳维亚半岛和孤立的南大西洋岛屿，流感甚至持续到1920年，一些学者把它看作这场流感的“第四波”。

这场大流感（尤其是第二波）是如何迅速传播而成为一场全球性传染病的？有学者认为，这主要是由患者的流动造成的，他们一地流动到另一地，或者从一个军营到另一个军营，因现代交通工具而加速了传播速度。根据当时的文献记载，在许多情况下，一个社区或军营中爆发流感，恰好是一个受感染的外来者到达之时。但是，也有一些学者反对这种由个体流动而造成人际传染的观点，因为它不能解释某些现象。例如，波士顿和孟买几乎是在同一周内出现传染高峰的，而距波士顿仅数小时火车路程的纽约，则在3周之后才出现传染高峰。同样，芝加哥在9月受到了来自波士顿的影响，而距波士顿只有38英里远的乔利埃特（Joliet），流感在10月才到达。由此他们提出，在第二波流感的传播过程中，是否存在其他影响因素？比如说在不同的地方早已隐藏着潜在的病毒，几乎在同时被一种相似的压力诱发出了传染性。然而，这仅是一种假说，大多数学者还是接受人际传播的观点。

（三）疫情后的科学之旅

1. 病原体分离与技术进步

大流感暴发以后，人们一直努力寻找引发西班牙流感的病原体，一种名叫流感嗜血杆菌的细菌曾一度被认为是引起流感的病原菌。直到1930年，美国洛克菲勒医学研究所的 Richard Shope才从猪身上分离到第一株流感病毒。1933年，由 Wilson Smith、Christopher Howard Andrewes 爵士（图5-9）和 Patrick Playfair Laidlaw 爵士领导的英国研究小组分离出第一株人流感病毒（A型），证实了流感的病原体是一种滤过性病毒。

图5-9  人流感病毒的发现者 Christopher Howard Andrewes 博士在实验室工作（来源：WHO 网站）

1935年，澳大利亚病毒学家和免疫学家 Frank Macfarlane Burnet （图5-10）建立起一套利用鸡胚分离和繁殖流感病毒的方法。这套技术一直是分离和繁殖流感病毒的标准实验室工作程序，并被广泛应用于流感疫苗的生产。此后，他因提出了抗体形成的“克隆选择”学说以及获得性免疫耐受的理论，与 Peter Brian Medawar 一起获得了1960年诺贝尔生理学或医学奖。

1940年，美国医生发现了 B型流感病毒,不久 C型流感病毒也被发现。科学家还发现了 A型和 B型流感病毒存在亚毒株。三型流感中以 A型流感最常见, 而且病毒的毒力最强。

科学家证实 ,流感病毒是一种 RNA病毒,在分类学上属于正黏液病毒科。流感病毒的表面有两种蛋白质,一种叫做血凝素(简称 HA或 H),另一种叫做神经氨酸酶(简称 NA或 N)。1941年, 美国科学家 GeorgeK.Hirst发现了流感病毒的血凝素活性,1942年从鸡胚中分离出人流感病毒。病毒学家根据 H和 N这两种蛋白质的变异情况将流感病毒分为诸多亚型, 迄今为止共发现 15种 H基因和 9种N基因。

图5-10  Frank Macfarlane Burnet 爵士（来源：百度百科）

1943年，科学家使用电子显微镜首次观察到流感病毒的整体结构。随着电子显微镜技术的不断发展以及冷冻电镜和扫描电镜技术的出现，流感病毒粒子的结构和组成终于得到清晰的描绘。

1981年，Ian Wilson 等利用X射线晶体学解析了流感病毒的表面抗原血凝素（HA）的近原子分辨率结构，这是第一次看到病毒膜蛋白的精细结构。两年后，Peter Colman 等解析了流感病毒神经氨酸酶（NA）的结构。之后一系列内部蛋白的结构被解析，使得基于蛋白质精细结构的功能研究和药物设计成为可能。

2000年，Erich Hoffmann 等建立了目前被广泛应用的流感病毒8质粒反向遗传学系统，通过构建病毒的感染性 cDNA 分子克隆，在易感细胞中重新包装出病毒样颗粒或活病毒。这种技术使人们能在 DNA 分子水平上对流感病毒基因组进行体外操作，极大促进了流感病毒的结构和功能研究，并大大缩短了流感疫苗的开发周期。

2. 疫苗研发

接种流感疫苗是预防流感最有效的手段，可以显著降低接种者罹患流感和发生严重并发症的风险。1935年，Thomas Francis Jr.和同事研制出世界上首个流感疫苗—一种用鸡胚生产的 A 型流感病毒的单价灭活疫苗。经过一系列的试验和评估，该疫苗在20世纪40年代开始在美国使用。

随后科学家发现流感病毒表面主要抗原 HA 和 NA 蛋白能够发生抗原转变和抗原漂变而导致疫苗失效。人们开始根据流行毒株对疫苗株进行调整。1973年起，世界卫生组织（WHO）每年都会根据监测系统的结果推荐疫苗株供各国进行参考和生产。

目前最常使用的是三价全病毒裂解疫苗，含有两种 A 型流感病毒（H1N1和H3N2）以及一种 B 型流感病毒（Victoria 系或 Yamagata 系）。

3. 药物开发

M2 离子通道抑制剂金刚烷胺是最早用于抑制流感病毒的抗病毒药，美国于1966年批准其用于预防和治疗人体中的甲型流感病毒。目前，由于大部分 A 型季节性流感病毒都对这类药物具有耐药性，且这类药物无法防治 B 型流感病毒，因此 WHO 专家已经建议停止使用现有 M2离子通道抑制剂作为抗流感药物。

神经氨酸酶抑制剂奥司他韦（Oseltamivir）和扎那米韦（Zanamivir）于1999年在美国获批上市，对 A 型和 B 型流感病毒都有效，是目前对抗流感最为有效的药物，为大流感和季节性流感的预防和治疗提供了重要保障。

这两种药物的开发得益于 NA 蛋白的结构研究，是以结构为基础设计药物的最成功范例。扎那米韦的口服吸收率低，需要通过特制的吸入器吸入给药，限制了其规模使用。而奥司他韦的广泛使用则导致了近年来耐药株的频繁出现。

为了更好地对抗流感病毒，各国都在加紧研发新型的抗流感病毒药物。目前已在日本等国获批上市的有神经氨酸酶抑制剂——帕拉米韦（Peramivir）和那尼纳米韦（Laninamivir）、RNA 依赖的 RNA 聚合酶抑制剂类的广谱抗病毒药物——法匹拉韦（Favipiravir，T-705）、宿主 mRNA 5'端的帽状结构（Cap）依赖型核酸内切酶抑制剂——Xofluza（Baloxavir Marboxil）。

这些药物有的可以有效抵抗奥司他韦耐药流感病毒，有的在临床试验中表现出更高效的抗流感效力，为备选药物及联合用药提供了希望。

4. 检测技术革新

目前的病毒检测方法较多，其中，在真核细胞或鸡胚中进行样本的病毒分离和培养是病原诊断的金标准，但需要耗时数天。

逆转录酶-聚合酶链式反应（RT-PCR）法检测呼吸道标本中的流感病毒核酸是许多诊断实验室的首选方法，因为它耗时较短（一般能在4-6小时内获得结果），可以一次测试多个样本，而且特异性好、灵敏度高、能区分病毒类型和亚型。

依赖于抗原-抗体反应的病毒抗原检测方法可以在5-30分钟内提供结果，但其灵敏度和准确性远不如核酸检测。

此外，基因测序技术的革命使得通过基因检测评估个体罹患重症流感的风险成为可能。

5. 技术进步

1928年，Alexander Fleming 发现了青霉素，使人类找到了一种具有强大杀菌作用的药物——抗生素。抗生素本身并不能治疗流感病毒感染，但在治疗流感引起的继发性细菌性肺炎中发挥重要作用，而继发细菌感染往往才是导致重症感染和死亡的原因。

重症流感病人可能因急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和/或多脏器衰竭而死亡，氧疗、机械通气乃至人工肺膜，以及激素疗法、免疫疗法等，虽不能治疗流感感染，却能维持病人的生存而为疾病治疗赢得更多的时间。

这些医疗药物和技术的进步为提高流感病人尤其是重症流感病人的生存率做出了巨大贡献。

6. 公共卫生体系形成

1918年大流感引发的公共卫生系统瘫痪和社会恐慌，也引起了各国对公共卫生系统应急处理能力及建立流感监测网络的重视。在1948年，WHO 临时委员会就决定成立 WHO 全球流感方案，并于1948年在伦敦设立世界流感中心，用于收集和分离鉴定流感病毒，发展实验室诊断方法、建立全球性的实验室网络、传播相关研究信息。

WHO 建立的全球流感监测网络在1918年之后暴发的三次世界性流感大流行及其他诸如 H5N1、H7N9 禽流感疫情等事件的早期预警、疫苗生产和国际协作中都发挥了重要作用。

1918年开始，全民性的卫生教育得到了重视和普及。公共卫生系统的干预和流感预防知识的普及，在之后的数次流感大流行早期，尤其在没有生产出疫苗的阶段，对于控制和延缓大流行蔓延起到了积极作用，为疫苗和药物的生产和运输赢得了时间。

自1918年以来，人类针对流感的基础和临床研究取得了令人瞩目的成果，形成了较为成熟的公共卫生系统，大大提高了流感患者的生存率。尽管人类目前还不能像消灭天花和脊髓灰质炎一样消灭流感，但我们目前还在朝着这个目标努力，未来的研究方向包括：广谱性疫苗、新型抗流感药物、更准确和高效的预警系统、更有效的诊疗方案……相信在不久的将来，人类终将战胜流感病毒。

7. 病毒复活

1997年，美国科学家杰弗里·陶贝格尔（J.Taubenberger）在《科学》周刊上发表了他与同事利用遗传学技术得出的研究成果，他们从1918年死亡战士病理标本的肺部发现了这种流感病毒，他和同事通过当时先进的遗传学技术，认为1918年的流感病毒与猪流感病毒十分相似，是一种与甲型（A型）流感病毒（H1N1）密切相关的病毒。

1998年2月，美国国防病理中心（AFIP）辖下所属的分子病理部门在阿拉斯加的 Brevig Mission附近发现了一具被完整冰封近80年的爱斯基摩女子的尸体（图5-11）。Brevig Mission 在1918年11月由于流感失去了85%的人口。4件样本的其中之一含有一些1918病毒的基因物质。这个样本给予科学家第一手资料来研究这个病毒。

图5-11  50年努力发现爱斯基摩女子尸体的约翰·哈尔丁（Johan Hultin，1925-） 

据2001年10月英国媒体报道，英国科学家正力图根据10名死于1918年大流感的伦敦人的遗体，找到引起这场流感的病毒样本或碎片，分析其基因组特征，研究它为什么具有这么强的杀伤力和传染性。 2002年10月，美国国防病理中心与纽约西奈山医学院的微生物学家合作，开始尝试重建病毒。在一个实验中，他们成功制造了一个有两个1918病毒基因的病毒。而这个病毒和其他流感病毒比较起来，对老鼠较致命。

2004年2月6日，《科学》杂志报道了两支队伍，英国国家医学研究院（National Institute for Medical Research）和美国斯克利普斯研究院（Scripps Research Institute），重建了1918流感的红血球凝集素（hemagglutinin；HA 糖蛋白），并从中了解该蛋白分子如何改变形状来允许其从鸟类移到人类身上。2005年10月5日，研究人员宣布1918病毒的基因序列已经被重组。2005年在亚洲发生的H5N1病毒与1918病毒有些地方类似，但是现今很难变成人传人。2018年9月2日，葡萄牙POT生物实验室声称已经对该病毒基因完成了测序。