1918年，在第一次世界大战的末尾，由甲型 H1N1 流感病毒引发的“西班牙流感”大流行，横扫美洲、欧洲、亚洲，甚至爱斯基摩人聚集区，造成全球超过5亿人感染，约5千万到1亿人死亡，可谓是人类历史上最严重的流行病疫情。

大流感时期一间住满士兵的医院病房（图片来源：《大流感：最致命瘟疫的史诗》）

100年后的今天，人类虽然还没有完全战胜流感，但与1918年大流感相比（感染者的死亡率超过2.5%），季节性流感的病死率不到0.1%，这一方面是由于我们的免疫系统已经对流感病毒有了一定的防御性，一方面也是由于多年来研究出了对抗流感的一系列有效手段。在“西班牙流感”大流行一百周年纪念之际，小编为大家介绍一下百年来人类在对抗流感的道路上取得的成就。

病原体的分离和研究技术的进步

大流感暴发以后，人们一直努力寻找引发西班牙流感的病原体，一种名叫流感嗜血杆菌的细菌曾一度被认为是引起流感的病原菌。直到1930年，美国洛克菲勒医学研究所的 Richard Shope 才从猪身上分离到第一株流感病毒。1933年，由 Wilson Smith、Christopher Howard Andrewes 爵士和 Patrick Playfair Laidlaw 爵士领导的英国研究小组分离出第一株人流感病毒，证实了流感的病原体是一种滤过性病毒。

人流感病毒的发现者 Christopher Howard Andrewes 博士在他的实验室工作（图片来源：WHO 网站）

1935年，澳大利亚病毒学家和免疫学家 Frank Macfarlane Burnet 建立起一套利用鸡胚分离和繁殖流感病毒的方法。这套技术一直是分离和繁殖流感病毒的标准实验室工作程序，并被广泛应用于流感疫苗的生产。

Frank Macfarlane Burnet 爵士，他因提出了抗体形成的“克隆选择”学说以及获得性免疫耐受的理论，与 Peter Brian Medawar 一起获得了1960年诺贝尔生理学或医学奖。（图片来源：百度百科）

1943年，科学家使用电子显微镜首次观察到流感病毒的整体结构。随着电子显微镜技术的不断发展以及冷冻电镜和扫描电镜技术的出现，流感病毒粒子的结构和组成终于得到清晰的描绘。

电子显微镜下的流感病毒颗粒。（图片来源： Field svirology, sixth edition）

1981年，Ian Wilson 等利用X射线晶体学解析了流感病毒的表面抗原血凝素（HA）的近原子分辨率结构，这是第一次看到病毒膜蛋白的精细结构。两年后，Peter Colman 等解析了流感病毒神经氨酸酶（NA）的结构。之后一系列内部蛋白的结构被解析，使得基于蛋白质精细结构的功能研究和药物设计成为可能。

2000年，Erich Hoffmann 等建立了目前被广泛应用的流感病毒8质粒反向遗传学系统，通过构建病毒的感染性 cDNA 分子克隆，在易感细胞中重新包装出病毒样颗粒或活病毒。这种技术使人们能在 DNA 分子水平上对流感病毒基因组进行体外操作，极大促进了流感病毒的结构和功能研究，并大大缩短了流感疫苗的开发周期。

2005年，Terrence Tumpey 等利用从西班牙流感患者尸体和组织样本中得到的基因序列，成功包装出1918年大流感的病毒，使人们对引发1918年大流感的病毒特性和引发的宿主反应有了更深的认识。

疫苗的使用

接种流感疫苗是预防流感最有效的手段，可以显著降低接种者罹患流感和发生严重并发症的风险。1935年，Thomas Francis Jr.和同事研制出世界上首个流感疫苗—一种用鸡胚生产的 A 型流感病毒的单价灭活疫苗。经过一系列的试验和评估，该疫苗在20世纪40年代开始在美国使用。

工作人员在无菌操作间中将流感病毒接种到鸡胚尿囊腔中进行病毒繁殖，

扩增出的病毒经灭活后用于生产流感疫苗。（图片来源：WHO 网站）

随后科学家发现流感病毒表面主要抗原 HA 和 NA 蛋白能够发生抗原转变和抗原漂变而导致疫苗失效。人们开始根据流行毒株对疫苗株进行调整。1973年起，世界卫生组织（WHO）每年都会根据监测系统的结果推荐疫苗株供各国进行参考和生产。

目前最常使用的是三价全病毒裂解疫苗，含有两种 A 型流感病毒（H1N1和H3N2）以及一种 B 型流感病毒（Victoria 系或 Yamagata 系）。

抗流感药物的研发

M2 离子通道抑制剂金刚烷胺是最早用于抑制流感病毒的抗病毒药，美国于1966年批准其用于预防和治疗人体中的甲型流感病毒。目前，由于大部分 A 型季节性流感病毒都对这类药物具有耐药性，且这类药物无法防治 B 型流感病毒，因此 WHO 专家已经建议停止使用现有 M2 离子通道抑制剂作为抗流感药物。

神经氨酸酶抑制剂奥司他韦（Oseltamivir）和扎那米韦（Zanamivir）于1999年在美国获批上市，对 A 型和 B 型流感病毒都有效，是目前对抗流感最为有效的药物，为大流感和季节性流感的预防和治疗提供了重要保障。

这两种药物的开发得益于 NA 蛋白的结构研究，是以结构为基础设计药物的最成功范例。扎那米韦的口服吸收率低，需要通过特制的吸入器吸入给药，限制了其规模使用。而奥司他韦的广泛使用则导致了近年来耐药株的频繁出现。

目前使用最广泛的抗流感药物——奥司他韦（达菲）（图片来源于网络）

为了更好地对抗流感病毒，各国都在加紧研发新型的抗流感病毒药物。目前已在日本等国获批上市的有神经氨酸酶抑制剂——帕拉米韦（Peramivir）和那尼纳米韦（Laninamivir）、RNA 依赖的 RNA 聚合酶抑制剂类的广谱抗病毒药物——法匹拉韦（Favipiravir，T-705）、宿主 mRNA 5'端的帽状结构（Cap）依赖型核酸内切酶抑制剂——Xofluza（Baloxavir Marboxil）。

这些药物有的可以有效抵抗奥司他韦耐药流感病毒，有的在临床试验中表现出更高效的抗流感效力，为备选药物及联合用药提供了希望。

诊断检测技术的革新

目前的病毒检测方法较多，其中，在真核细胞或鸡胚中进行样本的病毒分离和培养是病原诊断的金标准，但需要耗时数天。

逆转录酶-聚合酶链式反应（RT-PCR）法检测呼吸道标本中的流感病毒核酸是许多诊断实验室的首选方法，因为它耗时较短（一般能在4-6小时内获得结果），可以一次测试多个样本，而且特异性好、灵敏度高、能区分病毒类型和亚型。

依赖于抗原-抗体反应的病毒抗原检测方法可以在5-30分钟内提供结果，但其灵敏度和准确性远不如核酸检测。

此外，基因测序技术的革命使得通过基因检测评估个体罹患重症流感的风险成为可能。

医疗药物和技术的进步

1928年，Alexander Fleming 发现了青霉素，使人类找到了一种具有强大杀菌作用的药物——抗生素。抗生素本身并不能治疗流感病毒感染，但在治疗流感引起的继发性细菌性肺炎中发挥重要作用，而继发细菌感染往往才是导致重症感染和死亡的原因。

重症流感病人可能因急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和/或多脏器衰竭而死亡，氧疗、机械通气乃至人工肺膜，以及激素疗法、免疫疗法等，虽不能治疗流感感染，却能维持病人的生存而为疾病治疗赢得更多的时间。

这些医疗药物和技术的进步为提高流感病人尤其是重症流感病人的生存率做出了巨大贡献。

国家和国际公共卫生系统的形成

1918年大流感引发的公共卫生系统瘫痪和社会恐慌，也引起了各国对公共卫生系统应急处理能力及建立流感监测网络的重视。在1948年，WHO 临时委员会就决定成立 WHO 全球流感方案，并于1948年在伦敦设立世界流感中心，用于收集和分离鉴定流感病毒，发展实验室诊断方法、建立全球性的实验室网络、传播相关研究信息。

WHO 建立的全球流感监测网络在1918年之后暴发的三次世界性流感大流行及其他诸如 H5N1、H7N9 禽流感疫情等事件的早期预警、疫苗生产和国际协作中都发挥了重要作用。

1918年开始，全民性的卫生教育得到了重视和普及。公共卫生系统的干预和流感预防知识的普及，在之后的数次流感大流行早期，尤其在没有生产出疫苗的阶段，对于控制和延缓大流行蔓延起到了积极作用，为疫苗和药物的生产和运输赢得了时间。

2009年甲型 H1N1 流感大流行时的预防宣传海报（图片来源于网络）

自1918年以来，人类针对流感的基础和临床研究取得了令人瞩目的成果，形成了较为成熟的公共卫生系统，大大提高了流感患者的生存率。尽管人类目前还不能像消灭天花和脊髓灰质炎一样消灭流感，但我们目前还在朝着这个目标努力，未来的研究方向包括：广谱性疫苗、新型抗流感药物、更准确和高效的预警系统、更有效的诊疗方案……相信在不久的将来，人类终将战胜流感病毒。