（一）流行史

前面说过，“1号病”鼠疫发生过三次世界大流行，但是“2号病霍乱却发生过七次世界大流行[吴诗品.霍乱：不该被遗忘的老瘟疫[J].新发传染病电子杂志，2018，3（4）：198-201]。

第一次霍乱大流行：1817年印度恒河洪水泛滥。由于印度有水葬的习俗，尸体在恒河随波逐流，因而霍乱在恒河中下游地区迅速流行，经历1年左右霍乱波及整个印度大陆；1820年，霍乱向东传播到泰国曼谷和菲律宾马尼拉；1821年波及爪哇和我国东南沿海；1821年向西传播到达阿曼；1822年传到巴格达和叙利亚；1822年日本也被波及；1823年传播到俄罗斯，疫情于1824年才基本结束。

第二次霍乱大流行：1827年，孟加拉地区发生霍乱，迅速扩散到整个印度；1829年传播到阿富汗、伊朗；1830年传入俄罗斯；1831年8月波及德国柏林、奥地利维也纳和英格兰；1832年波及西欧大部，仅1832年一年，伦敦有11 000人感染，约半数人死亡。1832年6月传播到北美；1833年传入拉丁美洲北部。同时于1831年传入阿拉伯半岛，1835年传入东非的苏丹、埃塞俄比亚、索马里等。

第三次霍乱大流行：1839年，霍乱再次在孟加拉地区暴发，向东于1840年传播到马来西亚、新加坡和我国东南部，于1844年传播到中亚、阿富汗和波斯，向西于1848年传播到西欧。与此同时，霍乱于1849～1850年经北非传到突尼斯；1848年由西欧传到美国；1850年传入加勒比海地区；1855年传到巴西等南美地区。

第四次霍乱大流行：从1863年开始，沉寂一时的霍乱又开始死灰复燃，它由印度传至亚、非、欧及南北美洲，死亡人数之多令人不寒而栗。这次大流行历时11年至1875年逐渐平息。

第五次霍乱大流行：1881年，该病又由印度开始猛烈流行，后传至世界各地，直至1896年结束，死者不计其数。

第六次霍乱大流行：1910开始，到1926年结束。在霍乱的前六次大流行中，仅印度就总共死亡3800万人左右，给人类造成巨大灾难。

第七次霍乱大流行：与前不同的是，这次由埃尔托生物型（El Tor biotype）霍乱弧菌引起，而前6次均由古典生物型（Classical biotype）引起。因为，尽管霍乱弧菌拥有 200 多个血清群，但是只有O1和O139这两个血清群具有致病性。基于不同的生理学特性，O1群霍乱弧菌型又分为和埃尔托生物型。

本次大流行开始于1961年，从印尼苏拉威西岛向毗邻地区蔓延，已波及五大洲140多个国家和地区，报告病例350万例以上。直到今日，全球每年仍有约10万人死于该病。

1991年秘鲁报告336 554例，死亡3538例。至1991年9月，中南美洲报告1 041 422例，死亡9 643例。WHO估计报告病例数大约是实际病例数的2%，由此估计约5200万人感染，超过48.2万例死亡。

1992年10月，由O139霍乱弧菌引起的霍乱席卷印度和孟加拉国，已波及许多国家和地区，有取代埃尔托生物型的可能，有人称其为霍乱的第8次世界性大流行。但是埃尔托型霍乱弧菌并未消失，而是再次爆发，并在90年代中后期再次成为霍乱的优势菌群。

（二）“老瘟疫”还是“19世纪病”

有人发现，最早于公元前5世纪梵语中见有霍乱的描述。我国早在《黄帝内经》中已有该病名。那么，霍乱是一种“老瘟疫”吗？

前面说到鼠疫，可以通过考古微生物学，从很多考古样本中分离得到古微生物DNA，包括冻土、琥珀、骨骼、内脏器官、牙髓和粪化石等，进行显微观察、免疫检测、PCR测序和系统发育分析等，最后确认鼠疫菌是欧洲黑死病及查士丁尼大瘟疫的罪魁祸首。但目前为止，仍然没有霍乱更早起源的的考古微生物学证据。

目前的研究，主要基于第七次大流行的霍乱弧菌的进化情况。我国王磊等采用比较基因组方法，对全球不同实验室保存的霍乱弧菌进行分析，以揭示了霍乱流行菌株的进化历程。研究发现，目前的霍乱流行株起源于南亚，进化过程中经历了南亚-中东-印尼的迁移路线（图6-5），沿途的独特环境和其他细菌为霍乱流行菌株的形成提供了进化动力和关键遗传物质来源，从而获得致病能力和快速传播能力。

图6-5  PacBio SMRT测序技术揭示第七次霍乱大流行致病菌的来源

英、法、德等国研究团队通过对1070株埃尔托霍乱弧菌进行基因测序比较，结果发现，在过去的半个世纪里，所有霍乱疫情的源头均为亚洲进化后的新菌株，这些菌株以不同路径迁徙至非洲和拉美洲地区，一个由南亚途经非洲进入秘鲁，另一个由南亚通过东欧在墨西哥着陆。研究还发现，1970年以来的11次非洲霍乱流行，有5次均由来源于亚洲的霍乱弧菌引起。

美国佛罗里达大学分子流行病学家Marco Salemi认为，在过去的50年里，非洲12次霍乱大流行菌株均来自亚洲，这些菌株与当地菌种交换基因并产生新的菌株。

对中国流行菌株的基因组进行分析，结果显示流行菌株来自南亚和东南亚。这些菌株在中国进化之后，也数次传播到其他国家。因此，在第七次霍乱全球大流行中，中国既是霍乱的输入地，又是霍乱的输出地。

Hu等基于全基因组测序，对所有第七次流行的菌株进行了分析，建立了一个高质量的系统发生树，描绘了发生遗传变化的六个阶段。结果发现，在第七次大流行中，霍乱菌株重组频率低，因此认为感染人类的霍乱弧菌并不能与环境中的霍乱弧菌发生重组。

因此，现今的研究仍然倾向于霍乱是一种“19世纪病”，能否将其源头进一步提前，仍然有待今后的研究证据。

事实上，中医从《黄帝内经》、《伤寒论》到1820年以前的著作，其“霍乱”定义仅仅是“挥霍撩乱、吐泻腹痛”的临床表现，它包括现代医学中的急性胃肠炎、细菌性食物中毒，甚至肠梗阻之类的急腹症（干霍乱）等。并非由霍乱弧菌引起的约在1817-1820年间传人中国烈性霍乱（cholera），后者表现为“有燎原滔天之势，有灭村屠城之惨”。关于这一点，有人[吴文清. 近代中医对烈性霍乱的认识与定名. 中华医史杂志，2009，（3）：154-158]列举了大量文献，对其进行了辨别研究。总体认识是：从王孟英（1808－1868）等人的含糊不清，到姚训恭、冉雪峰、张锡纯、陆渊雷、施今墨等的明确区分，“霍乱”病名已经有了实质性的变迁。在这个变化过程中，近代中医在未接触西医学之前，发现烈性霍乱与古籍中所载的“霍乱”不同，并根据其症状表现，发明了诸如“吊脚痧”、“瘪螺痧”、“伏阴”、“时疫霍乱”等名称；其后，部分中医开始接受西医学中的霍乱名称（虎列拉，cholera的音译）及其内涵，中医古籍中“霍乱”原有的主要含意渐渐隐去。

从近代中医对霍乱病名的研究和探讨可知，霍乱转筋、吊脚痧 瘪螺痧、麻脚痧等，只是霍乱严重失水后所发生的症状，在其他有失水现象的疾病中， 也可能发现此类症状。因此，把它们当作病名，是有一定局限性的。但是因其通俗易懂，而在一定时期内使用和流传较广。至于伏阴、脱疫等病名，基本上没有流传开来，则可能与其不太通俗易懂有关。后来西医学借用了中医的“霍乱”病名，指称感受霍乱弧菌引起的烈性传染病。由于各种因素的影响，越来越多的中医，逐渐接受西医学知识，“霍乱”这一古老的中医病名， 被赋予新的含义，并被沿用至今，成为一种法定的烈性传染病病名。霍乱病名及内涵的变化过程，也是近代中医不断认识疫病并接受新知的过程。

在七次世界大流行中，中国没有一次能够幸免，曾经造成历史上巨大的灾难。根据历史记载，霍乱爆发于恒河后，很快（大约1820年）就传到中国，引发惨重的死亡。历史学家研究指出，嘉道年间1820-1821年的大疫累及275个县，人群总死亡率超过50%，形成有清一代瘟疫的第一个高峰。如山东青州府临朐县“死者数万”；曹州府巨野县死亡“十之三四”；沂州府莒州“人死十之五六”；直隶顺德府内丘县“人死大半”；江苏徐州府萧县“人死十之六七”；河南陈州府淮阳县“人死几半”等等。那时候，靠“辨证求因”是得不到“霍乱”的真正病原学认识的；辨证论治虽然有一定作用，也不可能根本控制病情，对这一可怕瘟疫基本上茫然不识，正如清代温病集大成者王士雄（1808~1868？）在专著《霍乱论》中说，“道光元年，直省此证大作，一觉转筋即死。京师至棺木卖尽，以席裹身而葬，卒未有识为何证者。”王清任（1768-1831）也说：“道光元年（1821年——作者注），病吐泻转筋者数省，都中尤甚，伤人过多。贫不能埋葬者，国家发帑施棺，月余间，费数十万金。彼时医工，或云阴寒，或云火毒。余谓不分男、妇、老、少，众人同病，即疫也。”

（三）霍乱防控史

认识病因和传播途径，是控制疾病流行的关键环节。值得庆幸的是，第三次霍乱大爆发期间，出现了“英国历史上最伟大的内科医生”——约翰·斯诺（John Snow，1813－1858）。

1854年，第三次霍乱大流行传到英国伦敦西敏市苏活区，10天内死了500多人。斯诺的卓越之处在于，他的眼光超越了一个个的具体病人，而关注于人群的分布特征。他搜集霍乱病人的资料，在地图上一个点一个点的标记，立刻发现，病人明显分布在贫民区的两条街上，宽街和剑桥街。死者集中分布在宽街的某个水泵附近（尤其16、37、38和40号住户）。同时，有些例外的住户，如宽街上的20号和21号以及剑桥街上的8号和9号，却无人死亡。这些住户和其他的住户在生活习惯上有何不同呢？进一步调查显示，他们都在剑桥街7号的酒馆里打工，酒馆提供免费啤酒，因此他们几乎不喝水泵抽上来的水。霍乱是否与饮用水有关呢？斯诺接着调查两条街的水源情况，发现水是从河里打来的，而河水被伦敦排出的脏水污染了。他于是拆掉水泵把手，关掉水泵，让居民喝其他地方运来的水，疫情不久即告缓解。而调查得知，在伦敦另一个地方，有两个死于霍乱的病人都来自宽街，他们喜欢宽街的水，每天都要到宽街的水泵打水回去喝。这一切形成一个“证据链”，斯诺宣布，霍乱之源是被污染的水里所携带的病菌。在此之前，西方医学也是猜测霍乱是空气中某种不干净或有毒的物质“瘴气”所引起的。

将统计学应用于水质和霍乱关系的研究，第一次令人信服的确定了霍乱的传播方式，锁定了霍乱的病因在水源，找到了真正有效的预防方法，约翰·斯诺的霍乱研究被视为临床流行病学的真正开端，这从根本改变了人类医学确立疾病因果关系的思维模式，以实验和逻辑代替主观联想和简单归纳来确定因果关系。循证医学也是以临床流行病学为根底建立起来的。

约翰·斯诺的观点被政府接受，宽街的那个著名的水泵被拆除，伦敦的供水系统全面整顿，得到极大的改善。因此，当1868年第四次霍乱大流行袭来时，伦敦的死亡率大大降低。欧美其他国家迅速跟进，大力改革公共卫生设施，到1892年第六次流行时，欧美就不过是皮毛之伤而已。

在中国，王士雄也注意到水质恶化与霍乱的关系，他甚至建议政府疏通河道，广凿井泉，用白矾、雄黄、石菖蒲、降香等消毒水源。可惜，他自己认识也不彻底，逃不脱《内经》的束缚，还是归结于“风寒暑湿，皆可以为霍乱”（《随息居重订霍乱论﹒寒证》）。既然如此，改善水源实无关紧要。

真正把改造水源作为对付霍乱的绝招，还是得等到“国士无双”伍连德。1932年中国霍乱大流行，源头是上海。全国24省近10万人发病，死亡3万多。时伍连德坐镇中央霍乱局，是具有国际声望的防疫权威，他一发声，上海市政府紧急铺设6条自来水管道，动用水车送水，解决了30万苏州河沿岸居民清洁饮水问题。最终300万人口的大上海在这次霍乱中只死了300余人，归根结底还是百年前约翰·斯诺的研究成果。

在人类征服霍乱的漫长历史中，还有以下重要贡献：一是1883年第五次霍乱世界大流行期间，伟大的细菌学家科赫（Koch）赶赴埃及，分离出霍乱弧菌，并以著名的“科赫法则”确定其为霍乱的真正病因。这一发现为约翰·斯诺的霍乱研究画上完美的句号。从此，现代医学才真正告别“瘴气”之类的臆想学说。

再就是静脉输液的发明。1832年5月23日，在爱丁堡霍乱医院，苏格兰医生托马斯·拉塔开始了他的第一例静脉输液实验，实验对象是一位被判定将死的老年妇女，在向病人的贵要静脉输注超过3000 ml的液体之后，病人的症状果然出现了改善现象（虽然最终患者依然宣告不治），拉塔描述到：“患者苍白湿冷的面色开始好转，脉搏恢复有力，体温也开始升高......”现在医学知识告诉我们，以上其实都是脱水所致外周循环衰竭被纠正的结果。所以，这样一个正面结果很快就被《柳叶刀》杂志进行了报道，并被其他医生用到了临床上。当然，静脉输液的发明并非一帆风顺，而是经历一系列的补充研究，才有了今天的辉煌。

第三是口服补液盐（ORS）的发明。不知道是哪位医生的发明，口服补液盐兼具卓越疗效和安全便捷廉价的优点，在世卫组织的霍乱行动中得到充分的证明，80%的霍乱口服补液盐足以治愈，只有少数极重度脱水者才需要静脉输液。同时，这也是儿童常见腹泻病的首选治疗。这个口服补液盐配方早在1967年就由世卫组织公布，是氯化钠3.5g、碳酸氢钠2.5g、氯化钾1.5g和葡萄糖20g，加水至1000ml后饮用，简便之至。2004年，世卫组织和联合国儿童基金会发表联合声明，再次重申口服补液盐的重要性。

第四是霍乱疫苗。霍乱疫苗只能在流行地区持续提供50％以上的短期保护，尽管如此，作用仍然是巨大的。1932年上海霍乱流行时，除了改造水源外，上海市政府在短期内进行了上百万人次的霍乱疫苗接种，也是最终取得胜利的重要因素。

第五是抗生素。应用抗菌药物控制病原菌后能缩短病程，减少腹泻次数和迅速从粪便中清除病原菌。但仅作为液体疗法的辅助治疗。

值得高兴的是，我国2015年全年霍乱报告病例仅13例，无死亡，这个瘟神基本算是消灭了。但世界范围内霍乱并没有消失，在一些贫穷和战乱地区，每年仍然有300万至500万的霍乱病例，10万至12万人由此丧命。当然，这个已经不是医学的问题。就医学而言，霍乱在今天是一个完全可以预防的疾病，也是一个可以轻松治愈的疾病。

（四）近年全球霍乱疫情

2015年，全球共有42个国家报告霍乱172 454例病例，其中1304例死亡。近年，非洲许多国家及海地等均暴发霍乱疫情。刚果（金）：2017年1月至2018年4月，报告63 829例；埃塞俄比亚：2017年1月至2018年4月，报告47 868例；海地：2010年10月至2018年2月，报告818 000例；肯尼亚：2017年1月至2018年4月，报告6 613例；莫桑比克：2017年1月至2018年4月，报告5 695例；尼日利亚：2017年8月至2018年4月，共报告7 209例（就2018年而言，截至8月26日，共报告23 893例，434例死亡）；索马里：2017年3月至2018年3月，报告62 154例；南苏丹：2016年8月至2017年2月，报告21 439例；苏丹：2016年8月至2017年2月，报告36 811例；坦桑尼亚：2017年1月至2018年4月，共报告6 223例（2018年，截至9月2日，共报告3 670例，68例死亡）；乌干达：2018年2月至2018年4月，报告2 108例；也门：2017年4月至2018年4月，报告1 090 280例（统计2016年9月28日至2018年7月19日，报告112万例，2311人死亡）；赞比亚：2017年10月至208年4月，报告5248例；津巴布韦：根据WHO10月16日通报，2018年9月1日至10月12日，报告9116例，死亡54例。

此外，阿尔及利亚于2018年截至9月5日共报告217例。尼日尔2018年7月5日至10月10日，报告3747例。喀麦隆2018年5月18日至9月3日，报告251例。2018年，乍得湖地区三国（乍得、喀麦隆、尼日利亚）2018年截止9月19日，报告2.7万人，死亡510人。安哥拉于2017年12月至2018年3月，报告713例。马拉维于2017年10月至2018年4月，报告904例。

（五）流行因素与防治现状

1. 霍乱流行与全球化

自古以来，印度恒河三角洲是古典生物型霍乱的地方性流行区，有“人类霍乱之故乡”之称。由于交通限制，19世纪初期的霍乱只局限在当地流行。然而随着世界经济贸易的发展，霍乱打开了封锁线。回顾历史上的霍乱大流行，其特点包括：①霍乱的传播范围一次比一次广，第一次大流行主要在亚洲，第二次大流行传播到欧洲、北美东海岸和东非，第三次大流行则扩大到北非、美国中西部和拉丁美洲的大部；②霍乱的传播路线由水路经海洋向东西两个方向传播，然后从港口城市沿河流蔓延到内陆；③朝圣者、商人等是传统的主要传播者，后来欧洲的军人和殖民者也成了传播主体。因此，19世纪上半叶霍乱大流行与当时欧洲主导的全球化有着密切的关系。正是由于经济、贸易、人口等的全球性流动，导致了霍乱的全球性蔓延。

2. 霍乱流行与战争

2016年9月28日至2018年7月19日期间，也门报告霍乱近112万例，2311人死亡。世界卫生组织表示，也门的持续战乱及其造成的基础设施破坏、饮用水供应系统和卫生设施系统“崩溃”是霍乱疫情暴发的主要原因。由于国内战乱，也门半数以上卫生设施因遭破坏、损毁或资金不足而关闭，导致卫生系统几近崩溃，因而难以应对持续恶化的霍乱疫情。还由于持续战乱，药品和其他医疗用品普遍持续短缺、工作人员生活条件极端恶劣，与霍乱流行也有关系。据报道，近一年约3万名也门医务人员领不到工资，战斗力下降。

3. 霍乱流行与气候变化

气候变化与霍乱流行有着非常大的关系。厄尔尼诺导致的海洋表面水变暖、海洋藻类繁生与1992年南美霍乱有关。美国马里兰大学帕克分校的Rita Colwell教授指出，厄尔尼诺现象导致浮游生物大量繁殖，由于水中的霍乱弧菌寄生于浮游生物，因此容易引发环境卫生差的地区霍乱流行。1997年洪都拉斯、尼加拉瓜和秘鲁暴发霍乱，与厄尔尼诺导致降水量骤增有关。

全球变暖也是霍乱流行的一个原因。霍乱弧菌适于在37～38℃、没有阳光直射的水域生存。全球变暖导致水温升高，给霍乱弧菌提供了更好的生存条件。也门国家霍乱监测系统研究人员将疫情分为3个时间段：第一波疫情（2016年9月28日至2017年4月23日）、第二波疫情增长期（2017年4月24日至2017年7月2日）和第三波疫情衰退期（2017年7月3日至2018年3月12日），通过时空回归模型，估测降水量与霍乱发病率之间的关系。研究发现，每周降水量与其后的10天霍乱发病率存在非线性正相关，相比于无降水情况，每周降水量在25mm时霍乱的相对风险为1.42（95% CI 1.31～1.55）。研究表明，第一波小规模疫情在旱季将霍乱弧菌带至也门各地。2017年4月雨季后，霍乱弧菌迅速传播蔓延，造成第二波大规模疫情。

洪涝灾害多发区域，灾区大面积水体受到污染，也是导致霍乱暴发和流行的重要因素。为了降低灾区灾后暴发霍乱流行，必须制定灾区灾后霍乱防治工作，特别是保证饮用水用水与食品的安全。

4. 霍乱的流行与环境污染

2018年9月12日，津巴布韦首都哈拉雷暴发的霍乱导致3000人入院治疗、21人死亡。此次霍乱疫情是由于下水道堵塞造成的。

如果说排水系统是引起霍乱流行的原因之一，那城市供水系统则是另外一个原因。1970年代有人发现海藻中生活着霍乱弧菌。1980年代初发现霍乱弧菌与海洋藻类有极强的亲和力。1991年1月暴发的利马霍乱，就是海藻将埃尔托霍乱弧菌带到利马，由于利马城市供水系统没有对水进行氯化处理，直接导致霍乱流行。

由于霍乱的传播与饮用水卫生设施密切相关，因此霍乱流行高危地区主要包括城市周边的贫民区、流浪者营地或难民营等。WHO估计，全世界约有18亿人饮用被粪便污染的水源，约24亿人不能充分获得足够卫生设施。

5. 结束霍乱：2030年全球路线图

2017年10月3日，全球霍乱控制专题小组推出的新计划题为“结束霍乱：2030年全球路线图”，旨在调整资源，分享最佳做法，并加强受影响国家、捐助方和国际机构之间的伙伴关系。它强调需要采取协调一致的方式控制霍乱，在国家级制定及早发现和应对疫情计划。若落实该路线图，到2030年可在多达20个受影响国家中消除霍乱。

世卫组织总干事谭德塞博士指出，“世界卫生组织对参与这一新的联合阻止霍乱死亡行动感到自豪。穷人和弱势群体受该疾病影响最大，这是不能接受的。此路线图是我们消除这一疾病的最佳途径”。

谭德塞博士还说，“使用今天可用的工具，包括根据路线图使用口服霍乱疫苗并改善基本用水安全、环境卫生和个人卫生条件，即可预防霍乱。这一疾病反映了不平等状况，最贫穷和最脆弱人群首当其冲。我们在将近20年前就已跨入21世纪，而时至今日霍乱仍在摧毁人们生活并造成经济瘫痪，这是不可接受的。我们必须共同行动，并立即行动起来。“

随着用水、环卫和个人卫生服务的改善，欧洲和北美已几十年无霍乱。今天，联合国确认获得用水、环卫和个人卫生服务是一项基本人权，但全世界仍有20多亿人无法获得安全用水并可能面临霍乱风险。薄弱的卫生系统和较低的早期发现能力进一步助长疫情迅速蔓延。

一些社区本已在冲突、缺乏基础设施、卫生系统运转不灵和营养不良等问题的冲击下不堪重负，而霍乱更使其雪上加霜。就成本效益而言，在暴发霍乱前保护这些社区远高于持续应对疫情。

在力争控制霍乱的过程中采用口服霍乱疫苗可使情况大为改观，能够填补应急与长期控制工作之间的缺口。世卫组织批准的两种口服霍乱疫苗现已上市，人均接种疫苗费用仅为6美元，而保护期长达三年。

全球路线图为协调国家、捐助方和技术合作伙伴的努力提供了有效的机制。它强调需要采取跨部门控制霍乱措施，在国家级制定及早发现和应对疫情计划。可以通过加强在流行“热点”地区提供用水、环卫和个人卫生服务预防霍乱暴发。及早发现霍乱疫情并立即采取应对措施，即使在危机环境中，也可避免发生大规模严重疫情（例如也门发生的霍乱疫情）。