（四）多脏器功能衰竭研究进展

感染病的病理生理学有三个概念是最重要的，那就是“炎症”（或感染）、“休克”和“多脏器功能衰竭”（多器官功能障碍综合征）。本书以它们的演变历程来撰写这一段。多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfuntion syndrome，MODS）是危重病的严重并发症，为ICU首要死亡原因（占50%～80%），尽管近年对其研究不断取得进展，新的治疗方法不断出现，但病死率仍在30%～90%，因此成为急救医学面临的难题[张淑文. 多器官功能障碍综合征的诊治研究进展. 临床和实验医学杂志，2002，（2）：105-108]。

1. MODS 的概念

什么是MODS？即在严重感染、创伤、大手术、休克、病理产科、心肺复苏后等状态下，机体同时或相继发生 2个或 2个以上器官功能损伤或衰竭的临床综合征。患者在发生MODS前，大多脏器功能良好，发生后一经治愈，多不留有器官永久性损伤，慢性病终末期，虽也涉及多器官损伤，但不属本范畴。

1973年，Tilnog就主动脉破裂术后并发症的分析，首次提出多器官衰竭（multiple systemic organ failure，MSOF），立即成为外科临床研究的热点。但是，随之大家的认识加深，逐渐认识到MSOF命名有相对欠妥之处，则将其改称为多脏器功能障碍综合征（MODS）。虽然对这一综合征进行了不懈的探讨，虽疗效不尽令人满意，但对其发病机制的认识日渐深入。

由感染引致的全身性炎症反应称为脓毒症（sepsis），而一些非感染性因素 （创伤、大手术、重症胰腺炎、心肺复苏、病理产科等）亦可引起全身炎症反应综合征（SIRS）的发生。因此，1991年美国胸科医师学会（ACCP）、重症病医学会（SCCM）联合会议提出SIRS的概念，已被纳入1996年第20版希氏内科学。

目前，多将MODS 分为原发性和继发性，前者多见于创伤，如肺挫伤，MODS 发生是病因直接打击的结果，MODS 发生早；后者是作为机体对致病因素作出的失控性反应的结果，在 SIRS 过程中发生 MODS。从SIRS到 MODS缺乏明显界限， 可能在 SIRS 早期就有了血管内皮或细胞结构的损伤，但临床上尚缺乏测定方法。因此，只能宏观上认识其相互关系。

SIRS 的诊断标准：在有致病因素情况下，出现下面 2 种或 2 种以上表现即可诊断：①体温>38℃，或<36℃；②心率>90 次/min；③呼吸频率>20次/min，或PaCO ₂ <32mmHg（4.3kPa）；④白细胞计数>12×10 ⁹/L，或 <4×10⁹/L，或杆状核>10%。

临床判断：① 全身炎症反应综合征等于发热+WBC改变；②脓毒症等于全身炎症反应综合征 + 感染；③ 严重的脓毒症等于全身炎症反应综合征 + MODS；④ 败血症性休克等于严重的脓毒症 +难治性低血压。

2. MODS 的发病机制及病理生理变化

关于MODS的发病机制尚不完全清楚，但随着研究的深入，对 MODS 时机体的病理生理变化在逐渐明了，有关 MODS 的发病机制也提出一些有价值的假说。目前诸多研究表明，细胞水平的变化是 MODS 最根本的病理变化，认为MODS的发生、发展与下面病理生理变化密切相关 。

（1）细胞因子、炎症介质与 MODS：感染及非感染性因素通过对机体炎性细胞活化，释放多种细胞因子（TNF-α、IL-1）等，这些细胞因子在正常情况下，有一定促炎、促细胞愈合的作用，但过量时可致机体多个器官损伤，如激活中性粒细胞（PMN），损伤内皮细胞、血小板等，进一步释放氧自由基、脂质代谢产物、溶酶体酶等，形成逐级放大的瀑布样链锁反应，引起SIRS、微循环障碍、凝血机制紊乱、细胞凋亡等，致组织细胞损伤；亦可由于炎症反应的持续存在，不停息地刺激炎性细胞，过度产生促炎因子，诱发SIRS，进而微血管舒缩功能及凝血功能障碍，参与组织损伤，最终导致MODS。

近年研究注意到：SIRS的失控导致 MODS的发生也与抗炎反应的状况有关， 提出了代偿性抗炎反应综合征（CARS）学说。当促炎反应占优势时，表现为“免疫亢进”，发生SIRS→ MODS；若抗炎反应占优势则为“免疫麻痹”或CARS，此时机体对刺激反应下降，对感染的易感性增强，导致脓毒性和MODS。这种免疫反应的失衡可能是诱发 MODS 的重要原因之一。

（2）微循环障碍、缺血再灌注与 MODS：不少研究中发现内毒素所致MODS中，尽管CO增高，机体处于高动力循环状态，但器官的血流灌注明显下降，原因系外周血管阻力减少或丧失。细菌内毒素以及细胞因子、炎症介质直接作用及缺血后再灌注的氧自由基损伤，导致微循环变化为：①微血管舒缩功能异常；②微血管通透性增强；③微血管流态紊乱。

（3）胃肠功能损伤与 MODS：肠道在MODS 发病中不仅是靶器官，更是应激状况下 SIRS 的调节者，表现为胃肠运动功能受限制、黏膜屏障损伤和肠道菌群紊乱及易位。1986 年 Meckins及 Marshall 首先提出“肠道是发生 MODS 的原动力”，此观点受到关注，许多实验证明，肠道内细菌和内毒素移位入血致全身引发MODS。进一步研究发现，肠道缺血致黏膜屏障破坏，局部发生炎症反应，刺激肠管相关淋巴组织，释放细胞因子引发 PMN、内皮细胞活化等系列链锁反应，导致SIRS/MODS。近年研究发现，脂多糖蛋白/脂多糖受体（LBP/CD14）为体内内毒素的增敏系统，其上调可介导机体广泛性炎症反应。

（4）凝血系统紊乱与 MODS：近年研究发现，微血管内存在微血栓是SIRS的重要特征之一，提出了在凝血瀑布的被激活过程中，凝血紊乱的起始因素是组织因子，其与Ⅶ结合启动凝血瀑布反应；LPS、TNF-α、IL-I及巨噬细胞源性前凝血质可直接激活凝血系统；内皮损伤后胶原暴露致内皮细胞与 PMN 黏附亦是重要环节。

进一步研究发现：细胞膜内层的磷脂酰氨基酸在细胞受损后，由内层转移到外层而激活血管内凝血系统，引起红细胞下降，白细胞下降，溶解纤维蛋白，还可启动补体旁路激活系统等。而凝血机制紊乱、DIC 致微循环障碍，致ARDS 或 MODS。因此认为：凝血系统瀑布样激活是造成组织器官损伤的原因之一，是MODS 形成的重要环节。

（5）细胞凋亡与 MODS：导致 MODS发生的主要诱因均能影响几乎所有类型细胞的凋亡率，包括实质细胞和微血管内皮细胞在内的细胞死亡，此必导致器官功能障碍。故认为凋亡率的增高是MODS 发生的一个重要病理生理机制。

炎性介质释放增加、低灌注、缺血再灌注，糖皮质激素增高，热休克蛋白增加及内毒素血症均能影响细胞凋亡失衡，如TNF-α可通过直接信号经P55到TNF 受体，间接信号通过 Pas上调及P75受体介导内皮细胞、淋巴细胞、肝细胞、血细胞生成细胞凋亡。IL-6 浓度增高时，可以调节凋亡信号给 MODS 时的内皮细胞，并抑制 PMN 凋亡，增加了组织损伤。因此提出：SIRS和MODS，可能是免疫炎症细胞凋亡紊乱及靶器官实质细胞大量凋亡的结果。

（6）其它：如基因多态性研究，新近发现 Toll 样受体 TLR参与了致病因子的信号传导， 其基因多态性与机体炎症反应具有相关性，可能为MODS 的早期识别、预后分析和基因治疗开辟一条新途径。

3. MODS 的发生、发展及演变过程

对于 MODS 的发生、发展及演变过程目前尚无统一认识，较为一致的观点有同源性或序贯性的发生、发展过程和“二次打击学说” 。

（1）同源性/序贯性发病过程：同源性发病过程指病因作用下机体多个器官同时发生功能不全/衰竭；若是病因作用下，MODS 的发生相继出现，则为序贯性 MODS 。

（2）“二次打击”学说：也称双相预激学说，是近年提出的关于MODS发病过程的新学说，认为MODS发病过程， 首次打击虽引起了机体自稳机制破坏等一定损伤， 但并未真出现 MODS，只起预激作用，随病情演变，某些继发打击如感染、缺氧、坏死组织、肠道细菌、内毒素易位等，使得“反应性上调”的机体出现超常反应，发生 SIRS，进而导致 MODS/MSOF。

4. MODS 的诊断与病情评分

关于 MODS 的诊断与病情严重评分目前国内外尚无统一的标准，现有的标准中多数缺乏前瞻性、多中心、大样本的临床验证。比较公认的 Marshall 的MODS 诊断标准（1995发表）（表6-4），虽为前瞻性、多中心大样本的研究，但未能包括在MODS中占重要位置的胃肠功能障碍的内容。因此，探讨MODS 的早期、动态诊断标准是本综合征诊治研究的重要内容之一。 

表6-5　 MODS 诊断标准（Marshall于1995 年提出）

注：PAR（压力调整后心率）=心率×右房压（CVP）/平均血压） 

5. MODS 的治疗方案

（1）早期目标指导的治疗（early goal directed therapy，EGDT）：①控制炎症反应，减轻 MODS；②改善细胞氧合，纠正组织缺氧。

（2）期抗凝治疗：早期的抗凝治疗对 缓解 SIRS及阻止MODS 的发生、发展会起到重要作用。

（3）肾上腺皮质激素的应用：以往主张大剂量、短疗程应用肾上腺皮质激素。近研究表明，持续小剂量皮质激素对脓毒症是有益的。

（4）血液净化治疗：以其较稳定的血流动力学特点逐渐用于MODS 的治疗，当前主要用于肾替代、清除炎性因子。

（5）脏器功能支持治疗：休克时，给予循环功能支持，保证组织灌注及组织氧合；ARDS，给予机械通气（低潮气量，适当 PEEP，加用肺泡膨胀）；胃肠功能障碍时，恢复胃肠的运动功能，保护胃肠黏膜，防治肠道菌群紊乱及移位。

（6）抗生素应用：确定感染灶→经验性治疗→病原菌确定后修正。

（7）营养支持：肠内营养优于完全肠道外营养（TPN），还有免疫调节作用的肠内营养配方（包括精氨酸、核苷酸、鱼油）。

6. 感染诱发的老年多器官功能障碍综合征（infection-induced mulitple organ dysfunction syndrome in the elderly，i-MODSE）

20 世纪 80 年代末，鉴于老年人（≥65岁）在器官老化和患有多种慢性疾病的基础上，更加易于感染，激发短时间内序贯或同时发生 2个或 2个以上器官功能障碍或衰竭，王士雯院士在国际上首先提出了老年多器官功能衰竭的概念[《感染诱发的老年多器官功能障碍综合征诊治中国专家共识》撰写组. 感染诱发的老年多器官功能障碍综合征诊治中国专家共识. 中国实用内科杂志，2018，（8）：727-738]。1991年，美国胸科医师协会（ACCP）和危重病医学会（SCCM）将多器官功能衰竭更名为多器官功能障碍综合征（MODS）。

2003 年，王士雯院士团队通过进一步探索研究，将“老年多器官功能衰竭”更名为“老年多器官功能不全综合征”（multiple organ dysfunction syndrome in the elderly，MODSE），并将 MODSE 分为器官功能衰竭前期和器官功能衰竭期。

MODSE 病死率高，是老年人死亡的主要原因之一。感染是 MODSE是首位诱因，占发病诱因中的73.1%，其中肺部感染最多，高达 38.1% 。早在2000 年，王士雯院士团队就发现，肺脏作为首先衰竭器官的频率远远高于其他器官，可达 45.3%，由此提出了MODSE的“肺启动学说”，并在 2003 年制定了我国第一个MODSE的诊断标准（试行草案）。

随着对感染所致的脓毒症（sepsis）病理生理、免疫机制以及诊疗的研究进展，2018年，解放军总医院国家老年疾病临床医学研究中心和中国老年医学学会联合发起，组织国内数十位老年医学急危重症及相关学科的专家，就 i-MODSE 的诊断标准、风险评估、以及处理原则制定《i-MODSE 诊治中国专家共识》，旨在规范i-MODSE 的诊断和治疗，以期降低其病死率和致残率。图6-47是感染诱发的老年多器官功能障碍综合征的处置流程。 

 SOFAE：老年人序贯性器官功能衰竭评估；MODSE：老年多器官功能障碍综合征；EPO：促红细胞生成素 

图6-47 感染诱发的老年多器官功能障碍综合征（i-MODSE）的处置流程