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张淑文. 多器官功能障碍综合征的诊治研究进展. 临床和实验医学杂志,2002,(2):105-108
多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfuntion syndrome,MODS)是危重病的严重并发症,为ICU首要死亡原因(占50%~80%),尽管近年对其研究不断取得进展,新的治疗方法不断出现,但病死率仍在30%~90%,因此成为急救医学面临的难题。
1 MODS 的概念
MODS 是指在严重感染、创伤、大手术、休克、病理产科、心肺复苏后等状态下,机体同时或相继发生 2个或 2个以上器官功能损伤或衰竭的临床综合征,其病理变化广泛。患者在发生MODS前,大多脏器功能良好,发生后一经治愈,多不留有器官永久性损伤,慢性病终末期,虽也涉及多器官损伤,但不属本范畴。
1973年,Tilnog就主动脉破裂术后并发症的分析,首次提出多器官衰竭(multiple systemic organ failure,MSOF),立即成为外科临床研究的热点,并逐渐认识到MSOF命名相对欠妥之处,将其改称为多脏器功能障碍综合征(MODS)。国内外对这一综合征进行了不懈的探讨,虽疗效不尽令人满意,但对其发病机制的认识日渐深入。
由感染引致的全身性炎症反应称为脓毒症(sepsis),而一些非感染性因素 (创伤、大手术、重症胰腺炎、心肺复苏、病理产科等)亦可引起全身炎症反应综合征(SIRS)的发生。因此,1991年美国胸科医师学会(ACCP)、重症病医学会(SCCM)联合会议提出SIRS的概念,已被纳入1996年第20版希氏内科学。
目前,多将MODS 分为原发性和继发性,前者多见于创伤,如肺挫伤,MODS 发生是病因直接打击的结果,MODS 发生早;后者是作为机体对致病因素作出的失控性反应的结果,在 SIRS 过程中发生 MODS。从SIRS到 MODS缺乏明显界限, 可能在 SIRS 早期就有了血管内皮或细胞结构的损伤,但临床上尚缺乏测定方法。因此,只能宏观上认识其相互关系。
SIRS 的诊断标准:在有致病因素情况下,出现下面 2 种或 2 种以上表现即可诊断:①体温 >38℃,或<36℃;②心率 >90 次/min;③呼吸频率 >20 次/min,或 PaCO 2 <32mmHg(4.3kPa);④白细胞计数 >12×10 9/L,或 <4×109/L, 或杆状核>10%。
临床判断:①全身炎症反应综合征等于发热+WBC改变;②脓毒症等于全身炎症反应综合征 +感染;③严重的脓毒症等于全身炎症反应综合征 +MODS ;④败血症性休克等于严重的脓毒症 +难治性低血压。
2 MODS 的发病机制及病理生理变化
关于 MODS 的发病机制尚不完全清楚,但随着研究的深入,对 MODS 时机体的病理生理变化在逐渐明了,有关 MODS 的发病机制也提出一些有价值的假说。目前诸多研究表明,细胞水平的变化是 MODS 最根本的病理变化,认为 MODS 的发生、发展与下面病理生理变化密切相关 。
2.1 细胞因子、炎症介质与 MODS
感染及非感染性因素通过对机体炎性细胞活化,释放多种细胞因子(TNF-α、IL-1)等,这些细胞因子在正常情况下,有一定促炎、促细胞愈合的作用, 但过量时可致机体多个器官损伤,如激活中性粒细胞(PMN),损伤内皮细胞、血小板等,进一步释放氧自由基、脂质代谢产物、溶酶体酶等,形成逐级放大的瀑布样链锁反应,引起SIRS、微循环障碍、凝血机制紊乱、细胞凋亡等,致组织细胞损伤;亦可由于炎症反应的持续存在,不停息地刺激炎性细胞,过度产生促炎因子,诱发 SIRS,进而微血管舒缩功能及凝血功能障碍,参与组织损伤,最终导致MODS。
近年研究注意到:SIRS 的失控导致 MODS 的发生也与抗炎反应的状况有关, 提出了代偿性抗炎反应综合征(CARS)学说。当促炎反应占优势时,表现为“免疫亢进”,发生 SIRS→MODS;若抗炎反应占优势则为“免疫麻痹”或 CARS,此时机体对刺激反应下降,对感染的易感性增强,导致脓毒性和MODS。这种免疫反应的失衡可能是诱发 MODS 的重要原因之一。
早期识别 SIRS/CARS 的平衡失调,及时恢复平衡,将会成为 MODS 防治的发展方向。美国于 2001年 11 月被 FDA 批准的生物工程剂 -Xigris(活化蛋白 C),可以干扰人体对严重感染的一些有害反应。
2.2 微循环障碍、缺血再灌注与 MODS
MODS 时微循环功能障碍十分明显,不少研究中发现内毒素所致MODS中,尽管CO增高,机体处于高动力循环状态,但器官的血流灌注明显下降,原因系外周血管阻力减少或丧失。细菌内毒素以及细胞因子、炎症介质直接作用及缺血后再灌注的氧自由基损伤,导致微循环变化为:
2.2.1 微血管舒缩功能异常:病因刺激下交感神经兴奋,释放缩血管物质致微血管痉挛;缺血后缓激肽等增高,致微血管异常舒张;旁路开放→组织缺血缺氧。
2.2.2 微血管通透性增强:由于血管活性物质增多及酸性产物增多,至内皮细胞中微丝收缩、纤维连接蛋白被破坏,致血管内皮细胞间隙加大→通透性增强。
2.2.3 微血管流态紊乱:内毒素导致红细胞膜流动性下降,变形力减弱而发生聚集;PMN 增高及被激活,血管内皮损伤,黏附分子表达增强,PMN、内皮细胞黏附,致血流淤滞,微血栓形成;此时由于毛细血管水平上发生微循环阻塞,致短路形成,加重了组织、细胞缺血损伤导致 MODS。
2.3 胃肠功能损伤与 MODS
MODS 时,胃肠功能障碍发生率达 50% 左右。肠道在MODS 发病中不仅是靶器官,更是应激状况下 SIRS 的调节者,表现为胃肠运动功能受限制、黏膜屏障损伤和肠道菌群紊乱及易位。
1986 年 Meckins 及 Marshall 首先提出“肠道是发生 MODS 的原动力”, 此观点受到关注,许多实验证明,肠道内细菌和内毒素移位入血致全身引发MODS。但在临床研究中,未发现菌血症或内毒素血症,此后的研究发现,肠道缺血致黏膜屏障破坏,局部发生炎症反应,刺激肠管相关淋巴组织,释放细胞因子引发 PMN、 内皮细胞活化等系列链锁反应,导致SIRS/MODS。近年研究发现,脂多糖蛋白/脂多糖受体(LBP/CD14)为体内内毒素的增敏系统,其上调可介导机体广泛性炎症反应。
2.4 凝血系统紊乱与 MODS
凝血机能紊乱,特别是弥漫性血管内凝血(DIC),早被认识到其既是靶器官,又是其它脏器损伤的病理基础。近年研究发现, 微血管内存在微血栓是SIRS 的重要特征之一,提出了在凝血瀑布的被激活过程中,凝血紊乱的起始因素是组织因子,其与Ⅶ结合启动凝血瀑布反应;LPS、TNF-α、IL-I及巨噬细胞源性前凝血质可直接激活凝血系统;内皮损伤后胶原暴露致内皮细胞与 PMN 黏附亦是重要环节。
近年来研究发现:细胞膜内层的磷脂酰氨基酸在细胞受损后,由内层转移到外层而激活血管内凝血系统,引起红细胞下降,白细胞下降,溶解纤维蛋白,还可启动补体旁路激活系统等。而凝血机制紊乱、DIC 致微循环障碍,致ARDS 或 MODS。因此认为:凝血系统瀑布样激活是造成组织器官损伤的原因之一,是MODS 形成的重要环节。
2.5 细胞凋亡与 MODS
细胞凋亡(apoptosis)本是细胞生理性死亡,病理状态下亦可发生,但均是在基因调控下细胞主动自身毁灭过程。导致 MODS 发生的主要诱因均能影响几乎所有类型细胞的凋亡率,包括实质细胞和微血管内皮细胞在内的细胞死亡,此必导致器官功能障碍。故认为凋亡率的增高是MODS 发生的一个重要病理生理机制。
炎性介质释放增加、低灌注、缺血再灌注,糖皮质激素增高,热休克蛋白增加及内毒素血症均能影响细胞凋亡失衡,如 TNF-α可通过直接信号经 P55 到TNF 受体,间接信号通过 Pas上调及 P75受体介导内皮细胞、淋巴细胞、肝细胞、血细胞生成细胞凋亡。IL-6 浓度增高时,可以调节凋亡信号给 MODS 时的内皮细胞,并抑制 PMN 凋亡,增加了组织损伤。因此提出:SIRS和MODS,可能是免疫炎症细胞凋亡紊乱及靶器官实质细胞大量凋亡的结果。
2.6 其它
如基因多态性研究,新近发现 Toll 样受体 TLR参与了致病因子的信号传导, 其基因多态性与机体炎症反应具有相关性,可能为MODS 的早期识别、预后分析和基因治疗开辟一条新途径。
3 关于 MODS 的发生、发展及演变过程
对于 MODS 的发生、发展及演变过程目前尚无统一认识,较为一致的观点有同源性或序贯性的发生、发展过程和“二次打击学说” 。
3.1 同源性/序贯性发病过程
同源性发病过程指病因作用下机体多个器官同时发生功能不全/衰竭;若是病因作用下,MODS 的发生相继出现,则为序贯性 MODS 。
3.2 “二次打击”学说
“二次打击”学说也称双相预激学说,是近年提出的关于MODS发病过程的新学说,认为MODS发病过程, 首次打击虽引起了机体自稳机制破坏等一定损伤, 但并未真出现 MODS,只起预激作用,随病情演变,某些继发打击如感染、缺氧、坏死组织、肠道细菌、内毒素易位等,使得“反应性上调”的机体出现超常反应, 发生 SIRS,进而导致 MODS/MSOF 。
4 关于 MODS 的诊断与病情严重评分
关于 MODS 的诊断与病情严重评分目前国内外尚无统一的标准,现有的标准中多数缺乏前瞻性、多中心、大样本的临床验证。比较公认的 Marshall 的MODS 诊断标准(1995发表)(表1),虽为前瞻性、多中心大样本的研究,但未能包括在MODS中占重要位置的胃肠功能障碍的内容。因此,探讨MODS 的早期、动态诊断标准是本综合征诊治研究的重要内容之一,有着十分重要的现实意义(参阅本期相关论文)
表 1 MODS 诊断标准 (Marshall 1995 年提出)
注:PAR(压力调整后心率)=心率×右房压(CVP)/平均血压)
5 当今关于 MODS 治疗方案的研究动向
5.1 早期目标指导的治疗(early goal -directed thera-py,EGDT)
EGDT包括:①控制炎症反应,减轻 MODS:活化蛋白C(rh-APC)抗炎症反应,阻止单核细胞、内皮细胞、致炎因子合成;降低白细胞的细胞因子合成与表达,阻止白细胞粘附,从而改善预后,降低病死率。
②改善细胞氧合:循环支持的最终目标是提高对组织的氧输送(DO2),纠正组织缺氧。
5.2 早期抗凝治疗
近年的研究已表明,细胞因子及炎症介质可以抑制抗凝物质,并激活外源性凝血系统,致使机体早期即有凝血的紊乱,表现为高凝状态,而相对纤溶系统受抑制,故早期的抗凝治疗对 缓解 SIRS及阻止MODS 的发生、发展会起到重要作用,可选用低分子肝素 40~80 mg/d。国外也试用活化蛋白 C,24μg·kg -1·h -1,连续输入96 h,认为其可在蛋白S 辅助下,使因子Ⅴa、Ⅷa失活,阻止凝血酶产生,控制微血管内凝血;还可抑制 PAI-1,而增强纤溶。
5.3 肾上腺皮质激素的应用
以往主张大剂量、短疗程应用肾上腺皮质激素(如氢化可的松39mg·kg -1·d -1×1~20d)。近年研究表明:持续小剂量皮质激素对脓毒症是有益的。如氢化可的松 50~100mg 每日三次,或 10mg/h,持续泵入;或首剂100 mg,然后200 mg/d 持续泵入。总剂量≯300 mg/d×5~7 天。
5.4 血液净化治疗
血液净化治疗中常用的是连续肾替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT),以其较稳定的血流动力学特点逐渐用于MODS 的治疗,当前主要用于肾替代、清除炎性因子。
5.5 基因治疗
目前基因治疗尚处于理论探讨阶段,包括:①可望干预炎性刺激信号性传递慢基因表达:NF -κB 犹如核内炎性介质基因转录的启动开关。氧自由基活化NF-κB抑制活化抗氧化剂、肾上腺皮质激素。②通过基因修饰改变基因表达,而影响炎症发展方向。
5.6 脏器功能支持治疗
休克:循环功能支持,保证组织灌注及组织氧合。
ARDS:机械通气(低潮气量,适当 PEEP,加用肺泡膨胀)。
胃肠功能障碍:恢复胃肠的运动功能,保护胃肠黏膜,防治肠道菌群紊乱及移位。
5.7 抗生素应用
确定感染灶→经验性治疗 →病原菌确定后修正。
5.8 营养支持
5.8.1 脓毒症时,机体能量消耗增加,分解代谢增加,因此营养支持是 ICU 标准治疗的一部分,能改善患者预后。
5.8.2 肠内营养优于完全肠道外营养(TPN)近年又出现了具有免疫调节作用的肠内营养配方(包括精氨酸、核苷酸、鱼油)。
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