张淑文. 多器官功能障碍综合征的诊治研究进展. 临床和实验医学杂志，2002，（2）：105-108

多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfuntion syndrome，MODS）是危重病的严重并发症，为ICU首要死亡原因（占50%～80%），尽管近年对其研究不断取得进展，新的治疗方法不断出现，但病死率仍在30%～90%，因此成为急救医学面临的难题。

1　 MODS 的概念

MODS 是指在严重感染、创伤、大手术、休克、病理产科、心肺复苏后等状态下，机体同时或相继发生 2个或 2个以上器官功能损伤或衰竭的临床综合征，其病理变化广泛。患者在发生MODS前，大多脏器功能良好，发生后一经治愈，多不留有器官永久性损伤，慢性病终末期，虽也涉及多器官损伤，但不属本范畴。

1973年，Tilnog就主动脉破裂术后并发症的分析，首次提出多器官衰竭（multiple systemic organ failure，MSOF），立即成为外科临床研究的热点，并逐渐认识到MSOF命名相对欠妥之处，将其改称为多脏器功能障碍综合征（MODS）。国内外对这一综合征进行了不懈的探讨，虽疗效不尽令人满意，但对其发病机制的认识日渐深入。

由感染引致的全身性炎症反应称为脓毒症（sepsis），而一些非感染性因素 （创伤、大手术、重症胰腺炎、心肺复苏、病理产科等）亦可引起全身炎症反应综合征（SIRS）的发生。因此，1991年美国胸科医师学会（ACCP）、重症病医学会（SCCM）联合会议提出SIRS的概念，已被纳入1996年第20版希氏内科学。

目前，多将MODS 分为原发性和继发性，前者多见于创伤，如肺挫伤，MODS 发生是病因直接打击的结果，MODS 发生早；后者是作为机体对致病因素作出的失控性反应的结果，在 SIRS 过程中发生 MODS。从SIRS到 MODS缺乏明显界限， 可能在 SIRS 早期就有了血管内皮或细胞结构的损伤，但临床上尚缺乏测定方法。因此，只能宏观上认识其相互关系。

SIRS 的诊断标准：在有致病因素情况下，出现下面 2 种或 2 种以上表现即可诊断：①体温 >38℃，或<36℃；②心率 >90 次/min；③呼吸频率 >20 次/min，或 PaCO ₂ <32mmHg（4.3kPa）；④白细胞计数 >12×10 ⁹/L，或 <4×10⁹/L， 或杆状核>10%。

临床判断：①全身炎症反应综合征等于发热+WBC改变；②脓毒症等于全身炎症反应综合征 +感染；③严重的脓毒症等于全身炎症反应综合征 +MODS ；④败血症性休克等于严重的脓毒症 +难治性低血压。

2　MODS 的发病机制及病理生理变化

关于 MODS 的发病机制尚不完全清楚，但随着研究的深入，对 MODS 时机体的病理生理变化在逐渐明了，有关 MODS 的发病机制也提出一些有价值的假说。目前诸多研究表明，细胞水平的变化是 MODS 最根本的病理变化，认为 MODS 的发生、发展与下面病理生理变化密切相关 。

2.1　 细胞因子、炎症介质与 MODS

感染及非感染性因素通过对机体炎性细胞活化，释放多种细胞因子（TNF-α、IL-1）等，这些细胞因子在正常情况下，有一定促炎、促细胞愈合的作用， 但过量时可致机体多个器官损伤，如激活中性粒细胞（PMN），损伤内皮细胞、血小板等，进一步释放氧自由基、脂质代谢产物、溶酶体酶等，形成逐级放大的瀑布样链锁反应，引起SIRS、微循环障碍、凝血机制紊乱、细胞凋亡等，致组织细胞损伤；亦可由于炎症反应的持续存在，不停息地刺激炎性细胞，过度产生促炎因子，诱发 SIRS，进而微血管舒缩功能及凝血功能障碍，参与组织损伤，最终导致MODS。

近年研究注意到：SIRS 的失控导致 MODS 的发生也与抗炎反应的状况有关， 提出了代偿性抗炎反应综合征（CARS）学说。当促炎反应占优势时，表现为“免疫亢进”，发生 SIRS→MODS；若抗炎反应占优势则为“免疫麻痹”或 CARS，此时机体对刺激反应下降，对感染的易感性增强，导致脓毒性和MODS。这种免疫反应的失衡可能是诱发 MODS 的重要原因之一。

早期识别 SIRS/CARS 的平衡失调，及时恢复平衡，将会成为 MODS 防治的发展方向。美国于 2001年 11 月被 FDA 批准的生物工程剂 -Xigris（活化蛋白 C），可以干扰人体对严重感染的一些有害反应。

2.2　 微循环障碍、缺血再灌注与 MODS

MODS 时微循环功能障碍十分明显，不少研究中发现内毒素所致MODS中，尽管CO增高，机体处于高动力循环状态，但器官的血流灌注明显下降，原因系外周血管阻力减少或丧失。细菌内毒素以及细胞因子、炎症介质直接作用及缺血后再灌注的氧自由基损伤，导致微循环变化为：

2.2.1　 微血管舒缩功能异常：病因刺激下交感神经兴奋，释放缩血管物质致微血管痉挛；缺血后缓激肽等增高，致微血管异常舒张；旁路开放→组织缺血缺氧。

2.2.2　 微血管通透性增强：由于血管活性物质增多及酸性产物增多，至内皮细胞中微丝收缩、纤维连接蛋白被破坏，致血管内皮细胞间隙加大→通透性增强。

2.2.3　 微血管流态紊乱：内毒素导致红细胞膜流动性下降，变形力减弱而发生聚集；PMN 增高及被激活，血管内皮损伤，黏附分子表达增强，PMN、内皮细胞黏附，致血流淤滞，微血栓形成；此时由于毛细血管水平上发生微循环阻塞，致短路形成，加重了组织、细胞缺血损伤导致 MODS。

2.3　 胃肠功能损伤与 MODS

MODS 时，胃肠功能障碍发生率达 50% 左右。肠道在MODS 发病中不仅是靶器官，更是应激状况下 SIRS 的调节者，表现为胃肠运动功能受限制、黏膜屏障损伤和肠道菌群紊乱及易位。

1986 年 Meckins 及 Marshall 首先提出“肠道是发生 MODS 的原动力”， 此观点受到关注，许多实验证明，肠道内细菌和内毒素移位入血致全身引发MODS。但在临床研究中，未发现菌血症或内毒素血症，此后的研究发现，肠道缺血致黏膜屏障破坏，局部发生炎症反应，刺激肠管相关淋巴组织，释放细胞因子引发 PMN、 内皮细胞活化等系列链锁反应，导致SIRS/MODS。近年研究发现，脂多糖蛋白/脂多糖受体（LBP/CD14）为体内内毒素的增敏系统，其上调可介导机体广泛性炎症反应。

2.4　 凝血系统紊乱与 MODS

凝血机能紊乱，特别是弥漫性血管内凝血（DIC），早被认识到其既是靶器官，又是其它脏器损伤的病理基础。近年研究发现， 微血管内存在微血栓是SIRS 的重要特征之一，提出了在凝血瀑布的被激活过程中，凝血紊乱的起始因素是组织因子，其与Ⅶ结合启动凝血瀑布反应；LPS、TNF-α、IL-I及巨噬细胞源性前凝血质可直接激活凝血系统；内皮损伤后胶原暴露致内皮细胞与 PMN 黏附亦是重要环节。

近年来研究发现：细胞膜内层的磷脂酰氨基酸在细胞受损后，由内层转移到外层而激活血管内凝血系统，引起红细胞下降，白细胞下降，溶解纤维蛋白，还可启动补体旁路激活系统等。而凝血机制紊乱、DIC 致微循环障碍，致ARDS 或 MODS。因此认为：凝血系统瀑布样激活是造成组织器官损伤的原因之一，是MODS 形成的重要环节。

2.5　 细胞凋亡与 MODS

细胞凋亡（apoptosis）本是细胞生理性死亡，病理状态下亦可发生，但均是在基因调控下细胞主动自身毁灭过程。导致 MODS 发生的主要诱因均能影响几乎所有类型细胞的凋亡率，包括实质细胞和微血管内皮细胞在内的细胞死亡，此必导致器官功能障碍。故认为凋亡率的增高是MODS 发生的一个重要病理生理机制。

炎性介质释放增加、低灌注、缺血再灌注，糖皮质激素增高，热休克蛋白增加及内毒素血症均能影响细胞凋亡失衡，如 TNF-α可通过直接信号经 P55 到TNF 受体，间接信号通过 Pas上调及 P75受体介导内皮细胞、淋巴细胞、肝细胞、血细胞生成细胞凋亡。IL-6 浓度增高时，可以调节凋亡信号给 MODS 时的内皮细胞，并抑制 PMN 凋亡，增加了组织损伤。因此提出：SIRS和MODS，可能是免疫炎症细胞凋亡紊乱及靶器官实质细胞大量凋亡的结果。

2.6　其它

如基因多态性研究，新近发现 Toll 样受体 TLR参与了致病因子的信号传导， 其基因多态性与机体炎症反应具有相关性，可能为MODS 的早期识别、预后分析和基因治疗开辟一条新途径。

3　关于 MODS 的发生、发展及演变过程

对于 MODS 的发生、发展及演变过程目前尚无统一认识，较为一致的观点有同源性或序贯性的发生、发展过程和“二次打击学说” 。

3.1　同源性/序贯性发病过程

同源性发病过程指病因作用下机体多个器官同时发生功能不全/衰竭；若是病因作用下，MODS 的发生相继出现，则为序贯性 MODS 。

3.2　“二次打击”学说

“二次打击”学说也称双相预激学说，是近年提出的关于MODS发病过程的新学说，认为MODS发病过程， 首次打击虽引起了机体自稳机制破坏等一定损伤， 但并未真出现 MODS，只起预激作用，随病情演变，某些继发打击如感染、缺氧、坏死组织、肠道细菌、内毒素易位等，使得“反应性上调”的机体出现超常反应， 发生 SIRS，进而导致 MODS/MSOF 。

4　 关于 MODS 的诊断与病情严重评分

关于 MODS 的诊断与病情严重评分目前国内外尚无统一的标准，现有的标准中多数缺乏前瞻性、多中心、大样本的临床验证。比较公认的 Marshall 的MODS 诊断标准（1995发表）（表1），虽为前瞻性、多中心大样本的研究，但未能包括在MODS中占重要位置的胃肠功能障碍的内容。因此，探讨MODS 的早期、动态诊断标准是本综合征诊治研究的重要内容之一，有着十分重要的现实意义（参阅本期相关论文）

表 1　 MODS 诊断标准 （Marshall 1995 年提出）

注：PAR（压力调整后心率）=心率×右房压（CVP）/平均血压）

5　 当今关于 MODS 治疗方案的研究动向

5.1　 早期目标指导的治疗（early goal -directed thera-py，EGDT）

EGDT包括：①控制炎症反应，减轻 MODS：活化蛋白C（rh-APC）抗炎症反应，阻止单核细胞、内皮细胞、致炎因子合成；降低白细胞的细胞因子合成与表达，阻止白细胞粘附，从而改善预后，降低病死率。

②改善细胞氧合：循环支持的最终目标是提高对组织的氧输送（DO2），纠正组织缺氧。

5.2　 早期抗凝治疗

近年的研究已表明，细胞因子及炎症介质可以抑制抗凝物质，并激活外源性凝血系统，致使机体早期即有凝血的紊乱，表现为高凝状态，而相对纤溶系统受抑制，故早期的抗凝治疗对 缓解 SIRS及阻止MODS 的发生、发展会起到重要作用，可选用低分子肝素 40～80 mg/d。国外也试用活化蛋白 C，24μg·kg -1·h -1，连续输入96 h，认为其可在蛋白S 辅助下，使因子Ⅴa、Ⅷa失活，阻止凝血酶产生，控制微血管内凝血；还可抑制 PAI-1，而增强纤溶。

5.3　 肾上腺皮质激素的应用

以往主张大剂量、短疗程应用肾上腺皮质激素（如氢化可的松39mg·kg -1·d -1×1～20d）。近年研究表明：持续小剂量皮质激素对脓毒症是有益的。如氢化可的松 50～100mg 每日三次，或 10mg/h，持续泵入；或首剂100 mg，然后200 mg/d 持续泵入。总剂量≯300 mg/d×5～7 天。

5.4　 血液净化治疗

血液净化治疗中常用的是连续肾替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT），以其较稳定的血流动力学特点逐渐用于MODS 的治疗，当前主要用于肾替代、清除炎性因子。

5.5　 基因治疗

目前基因治疗尚处于理论探讨阶段，包括：①可望干预炎性刺激信号性传递慢基因表达：NF -κB 犹如核内炎性介质基因转录的启动开关。氧自由基活化NF-κB抑制活化抗氧化剂、肾上腺皮质激素。②通过基因修饰改变基因表达，而影响炎症发展方向。

5.6　 脏器功能支持治疗

休克：循环功能支持，保证组织灌注及组织氧合。

ARDS：机械通气（低潮气量，适当 PEEP，加用肺泡膨胀）。

胃肠功能障碍：恢复胃肠的运动功能，保护胃肠黏膜，防治肠道菌群紊乱及移位。

5.7　 抗生素应用

确定感染灶→经验性治疗 →病原菌确定后修正。

5.8　 营养支持

5.8.1　 脓毒症时，机体能量消耗增加，分解代谢增加，因此营养支持是 ICU 标准治疗的一部分，能改善患者预后。

5.8.2　 肠内营养优于完全肠道外营养（TPN）近年又出现了具有免疫调节作用的肠内营养配方（包括精氨酸、核苷酸、鱼油）。