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资料来源:张慧,岳枫. 抗结核药物的历史与研究进展. 实用医技杂志,2007,14(26):3686-3687
抗结核药物是结核病化学治疗的基础,而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变,全球结核病疫情由此得以迅速下降。
1 抗结核药物的历史
最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(SM)。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后发现,SM加PAS的治疗效果优于单一用药,而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性。发明异烟阱(INH)后,有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验,再一次证明了联合用药的优势。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案,即SM+INH+PAS,疗程18个月~2a,并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫脲(TBI),俗称“老三化”。70年代随着利福平(RFP)在临床上的应用以及对毗哪酰胺(PZA)的重新认识,在经过大量的实验后,短程化疗成为结核病治疗的最大热点,并取得了令人瞩目的成就。
2 抗结核药物的研究进展
当人类迈人21世纪的今天,抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展,其中最引人注目的主要是利福霉素和氟座诺酮这两大类药物,尤其以后者更为突出。
2.1 利福霉素类
2.1.1 利福布丁(RBU) RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的,而对RFP耐药菌株的MIC明显增高,此结果显示RFP与 RBU存在交叉耐药。RBU的亲脂性、透过细跑壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP,使之能够集中分布在巨噬细胸内而具有较强的活性。
2.1.2 苯并恶噤利福霉素-1648(KRM-1648) KRM-1648属于3-羟54-烷基哌嗪,比RFP的MIC强16倍~32倍。单剂 KRM-1648(3 mg/kg)的疗效明显优于RFP(10mg/kg),与HE联用亦比 RFP+HE疗效佳。由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用,即使结核分支杆菌对RFP具耐药性,本药也能发挥一定的杀菌作用。
2.1.3 利福喷丁(RPT) RPT又名环戊基赈嗪利福霉素,为RFP的环戊衍生物。人口服后4h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%~99%,消除半衰期时间亦较 RFP延长4倍~5倍,是一种高效、长效抗结核药物。由于RPT可以每周只给药1次~2次,全疗程总药量减少,便于督导,也易为患者所接受。
2.2 氟隆诺酮类(FQ)
2.2.1 氧氟沙星(OFLX) OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5ug/ml~2 ug/ml,在下呼吸遣的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势,在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC,与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。
2.2.2 环丙沙星(CIP) CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似,具有很好的抗菌活性,因胃肠吸收差,生物利用度只有50%~70%,体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素,OFLX被更多地用于耐药结核病。
2.2.3 左氟沙星(LVFX) LVFX服用4h后痰中药物浓度平均4.4uW/ml,高于同期平均血液药物浓度1.89ug/ml,证明本品在体内吸收后渗透人支气管-肺屏障的浓度极高。LVFX 良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性,便LVFX正逐步替代 OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。
2.2.4 司氟沙星(SPFX)与洛美沙星(LMLX) SPFX是现行氟唑诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种,采用 SPFX 50m呕/kg就完全能够控制鼠结核病。LMLX对结核分支杆菌亦具有活性,但弱于对其他革兰阴性菌和阳性菌的活性。
2.3 其他抗结核药物 其他常见的抗结核药物有毗嗪酰胺、氨基糖苷类(阿米卡星、巴龙霉素)、结核放线菌素-N、吩嗪类(氯苯吩魂)、β内酰胺酶抗生素(氨苄西林、阿莫西林)、β内酸胺酶抑制剂(克拉维酸)、新大环内酯类(罗红霉素、甲红霉素和阿奇霉素)、硝基咪唑类(CCI-17341)、吩嘲嗪类(氯丙嗪),以及复合制剂(力排肺疾、卫肺特和卫肺宁)。
以上罗列了数10类药物在抗结核研究方面的进展,但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。由于目前伴有HIV 感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现,导致急需迅速开发新的抗结核药物。由此来看,未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或(和)灭菌剂,进面减少服药数量和服药次数,缩短化疗疗程,降低副反应从而提高患者的依从性。
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