来源：《药物评价研究》 2020,43(1)

（国家药品监督管理局 药品审评中心）

国家药品监督管理局于2019年10月15日发布了《药品注册管理办法(征求意见稿)》,结合当前中药注册分类的修订形势,本文对中药新药申报资料与天然药物新药技术要求进行了思考,建议相关要求充分体现鼓励中药传承的精神,充分体现中药区别于化学药的特点｡

中药新药的开发,提倡运用现代科学的手段研究传统医学,在临床试验中寻求有效性证据｡处理好中药传承与创新的关系,认识到传统医学和现代医学存在差异,尊重中药的发展规律,突出中药的特色和优势｡

中药新药多来自于中药复方制剂,与化学药的研发起点为实验室不同,中药是以人体实践为研发起点,中药新药复方制剂大多具有既往临床应用经验,即具有可供评价的人用经验｡建议中药新药根据不同人用经验证据级别对应不同的资料减免进行分类,重点考虑如何应用人用经验证据分级,对申报资料进行减免｡

1 人用经验证据分级与申报资料减免

建议证据级别分为2个级别以方便审评的实际操作,减少需要界定的界限｡人用经验证据分级与申报资料减免的初步设想见表1｡证据级别高的情况是指既往临床应用与申报品种在处方组成、用法用量、功能主治及制备工艺等方面保持不变｡除汤剂可制成颗粒剂外,剂型应当与既往临床应用一致｡证据级别低的情况是指既往临床应用与申报品种在处方组成、用法用量、功能主治及制备工艺等方面存在一定范围内的变化｡

对于应用人用经验证据分级进行申报资料减免,建议分两步考虑:第一步先制定出人用经验证据的初步分级参考,进行证据级别高低程度的划分｡第二步通过积累审评经验,在审评过程中根据各个品种的变化情况对申报资料的减免进行把握,待条件成熟后再对人用经验证据的分级中可允许的变化范围进行细化｡建议考虑人用经验的应用时,鼓励企业进行处方药味减少的研究,满足企业与国际接轨的需求｡

通过对处方药味变化、药材毒性、日服或日用生药量、制备工艺、临床观察病例数、功能主治或适应症变化、用法变化等因素进行分类,得到不同的证据级别,再根据不同的证据级别进行不同程度的主要药效学试验和Ⅱ期临床研究资料减免｡

建议的人用经验证据使用说明:

1)根据表1对申报品种进行人用经验证据分级的定位,并对申报资料进行相应减免｡表1中序号1~7的考虑事项为并列关系,应同时进行考虑,对人用经验证据采取就低不就高的原则,例如7个考虑事项中有任何1个属于证据级别Ⅱ(低),则该品种属于证据级别Ⅱ(低),按该级别对应的申报资料要求进行减免｡

2)有下列情形之一的,不得使用人用经验证据进行资料减免：(1)市场上已有供应的品种,或市场上已有供应品种相同处方的不同剂型品种(待讨论);(2)含有未经国家食品药品监督管理局批准的活性成分的品种;(3)除变态反应原外的生物制品;(4)中药注射剂;(5)中药、化学药组成的复方制剂;(6)麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品;(7)不符合表1人用经验证据分级条件的情形;(8)其他不符合国家有关规定的制剂｡

3)“传统制备工艺”是指粉碎、水提、醇提，或其他传统提取方式、醇沉｡

2 医疗机构中药制剂调研设计思路

具有人用经验的中药新药一般来源于医疗机构的中药制剂、临床经验方、民间验方等,其中医疗机构中药制剂具有较高证据级别的中药临床应用经验｡国家药品监督管理局药品审评中心于2019年5月发布了《真实世界证据支持药物研发的基本考虑(征求意见稿)》,文件提出了医疗机构中药制剂的开发路径｡医疗机构中药制剂如具有可供评价的人用经验,可减免部分非临床、临床研究资料｡为了解医疗机构中药制剂的实际研究情况,促进医疗机构中药制剂向中药新药转化,建议对医疗机构中药制剂情况进行调研,为建立符合中药特色的审评体系提供参考依据｡

2.1 调研问卷的设计

医疗机构中药制剂调研问卷的设计建议从处方相关、药学相关、药理毒理相关、临床相关4个方面内容进行考虑｡

2.1.1  处方相关内容

包括处方药味个数、制剂类型(复方制剂、单方制剂、药材粗提物、有效部位、单一成分)、复方制剂是否有中医药理论指导、是否含大毒药材或配伍禁忌、处方药味是否超药典用量｡

2.1.2 药学相关内容

包括是否使用非传统制备工艺(除粉碎、水提、醇提、或其他传统提取方式、醇沉以外的制备工艺)、是否使用非传统剂型(应用了新材料的剂型,或缓控释剂等)｡

2.1.3  药理毒理相关内容

包括是否进行过非临床药理毒理研究(如有,还要考虑试验项目是否包括单次给药、重复给药毒性试验或其他试验)｡

2.1.4  临床相关内容

包括不同适应症类别占比情况、适应症表述情况(仅以功能主治表述、所含适应症个数)、儿童用制剂个数、使用方法是否有特殊形式(例如临用现配)、是否使用非传统给药途径(例如注射、吸入、植入等)｡

2.2  其他需要关注的问题

(1)医疗机构中药制剂转化成新药可能存在工艺变化,探讨与医院制剂所使用的制备工艺相比,品种工艺变化的程度,为药学工艺变化与人用经验认定的关系梳理提供依据｡

(2)医院制剂的制备工艺与原始汤药使用工艺的变化情况｡

(3)含毒药材医院制剂的制备工艺特殊性｡含有毒性药材的医院制剂,也具有临床价值,值得重视并重新审视｡

3 天然药物新药技术要求的相关思考

中药或天然药物制剂如果是单一成分,则可参考化学药技术要求,因此不在表2进行讨论｡参考2007年版《药品注册管理办法》附件1、2,2013年发布的《天然药物新药研究技术要求》,2016年发布的《化学药品注册分类改革工作方案》、《药品化学药品注册分类改革工作方案解读》、《化学药品新注册分类申报资料要求(试行)》,将天然药物新药的额外技术要求与中药有效部位、化学药新复方制剂的相关要求进行对比分析,见表2｡

从表2可知,目前现行的天然药物新药研究技术要求存在以下值得探讨的内容:(1)天然药物新药复方制剂的范围限定过窄,不利于鼓励天然药物新药复方制剂的开发;(2)天然药物新药的药学方面,要求研究确定的活性成分,这一点目前较难实现;(3)天然药物新药复方制剂的药理毒理学方面,要求提供多组分药效、毒理相互影响的试验资料,该要求对应的试验数目过多,实际操作中有一定难度;(4)天然药物新药的药动学方面,要求以主要活性成分进行体内吸收、分布、代谢和排泄研究,并要求进行作用机制研究,这两部分的要求需斟酌考虑｡天然药物的药用物质为复杂混合物,以现代科学技术水平衡量,属于前沿型科研课题,现阶段转化为新药申报的可用数据有限;(5)天然药物的Ⅲ期临床试验个数方面,要求进行2个验证性临床试验,该要求高于化学药及国际上对新药的要求｡

天然药物和中药在药用物质的化学特性上是一致的,均为复杂混合物,而化学药复方制剂则是若干个单一成分的组合｡基于以上基本要求的理解,对天然药物新药技术要求的建议如下:(1)天然药物新药的药学和药理毒理学要求与中药新药保持一致,特别是药理毒理部分技术要求的设置,如果高于中药要求,应考虑实际操作的可行性,充分听取专家意见;(2)天然药物临床应用情况不同于中药,天然药物是在现代医药理论指导下使用的药物,可考虑天然药物新药的临床要求参考化学药新药临床技术要求｡如参考国外植物药标准,可考虑重点借鉴无传统医药理论指导的,已有药用物质为复杂混合物的植物药获批,并收录于国家药典的成熟技术评价体系,例如日本汉方药、欧美植物药的技术要求｡而《美国植物药指南》2005年出台至今,十几年来集结世界范围内开发植物药的力量,也仅有2个药用物质类似于我国中药有效部位的植物药获批｡美国植物药技术要求可能是未来的发展方向之一,但不一定适合我国天然药物新药的研发现状,天然药物新药技术要求的制定需充分考虑政策的可行性｡

4 结语

目前中药制剂受政策影响,在临床终端的应用上使用受限,从药物经济学角度分析,这会降低业界对中药的开发热情｡而天然药物是在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂,在临床应用上不应与中药一同受限,理论上不需要限定为中医师才可开药｡鼓励天然药物的开发,这是一个振兴中药、天然药物产业的关键点:一是响应医改号召,鼓励药品创新落到实处,让更多有天然来源的药品上市;二是为中药生产企业提供出路,为天然药物开发提供支持,振兴中药与天然药物的产业发展,为国内生产总值做更多贡献;三是提高百姓用药可及性,为患者提供更多的用药选择｡

对于中药、天然药物新药的管理,不同历史阶段需要有不同的结果导向｡在当今鼓励药品创新的改革浪潮中,在中药、天然药物研发热情处于低谷时,需要社会各界群策群力、献计献策,共同为中药、天然药物新药的开发寻求出路,让中药和天然药物产业有一个可预期的未来｡