九十八、《中药药效物质》

杨义芳，杨扬震，萧伟主编，上海科学技术出版社2012年04月出版《中药药效物质》 

（一）编辑推荐

传统经验的中医药虽然有着深厚的文化底蕴和社会基础，同时又具有丰富的实践经验、确切的临床疗效和完整的理论体系，为中华民族的健康与繁衍作出了不可磨灭的贡献。但是中医药还不能与现代主流医学平起平坐，其原因除文化背景外，还在于中药药效物质基础不明。揭示中药及其复方药效物质基础成为当今学术界瞩目的焦点和难点问题，也是中药为国际市场所接受，发挥中国传统医学巨大优势的至关重要的一步。

（二）内容简介

中药药效物质基础的研究，是中医药继承和发展的需要，是诠释中药作用奥秘的关键，是实现开发具有自主知识产权创新中药新药的基础。
　　杨义芳和杨扬震等主编的《中药药效物质》共分五章，从中药药效物质特征，研究重要意义、理论假说和研究进展，中药药效物质基础研究中的某些关键问题，研究的思路、方法及实例来阐述中药药效物质基础。通过研读翔实文献资料，剖析其中的内涵，并结合近年来作者在中药药效物质基础研究中的实践与体会，就中药药效物质进行了深层次的论述，试图为加强中医药继承和创新，加快阐明中药及其复方作用的物质基础和作用机制，为推进中医药现代化和国际化起到一定作用。
　　《中药药效物质》可供从事中药与生命科学研究、开发的专业技术人员，相关专业高校、高年级本科生、研究生学习参考。

（三）该书目录

第一章 中药药效物质概述

第一节 中药药效物质及特征

第二节 中药药效物质基础研究的意义

第三节 中药药效物质基础研究的假说与模式

第四节 中药药效物质研究进展

第二章 中药药效物质基础研究中的某些吴键问题

第一节 保持和突出中医药特色

第二节 用系统论观点研究中药及复方药效物质

第三节 药效物质高效分离、结构分析、在线结构解析

第四节 药效评价的模式、模型、技术和方法

第五节 中药活性成分筛选方法和技术

第六节 数学方法评价中药药效

第七节 中医病、“证”动物模型研究与制备

第八节 中药复方ADMET特点研究

第九节 复方与组方药味药效物质基础的关系

第十节 中药材物质基础和中药药性理论相关性研究

第十一节 中药复方物质基础和方剂配伍理论相关性研究

第十二节 中药复方物质基础与药效、作用机制相关性研究

第十三节 中药复方物质基础和中药药物动力学相关性研究

第十四节 中药复方物质基础、药效和信息科学相关性研究

第三章 中药药效物质基础研究的思路

第一节 创建中药药效物质基础的现代研究体系

第二节 有效系统成分的确定

第三节 中药活性组成群是药效物质基础研究的核心内容

第四节 指纹图谱在阐明复方药效物质基础中的作用

第五节 中药复方化学成分动态变化与药效的关系

第六节 建立生物学机制研究中药药效物质

第七节 药效物质基础研究中的化学、药理及中医理论结合

第八节 中药药效物质的三段式研究模式

第九节 宏观与微观、定性与定量相结合的研究方法

第十节 中药基础成分的体内代谢生态学研究

第十一节 单一成分药效作用和多种成分群体效应的结合

第十二节 复方药效物质配伍规律研究

第十三节 开放式和多学科协同的研究指导思想

第四章 中药药效物质基础研究的方法

第一节 系统分离方法结合药效学实验研究

第二节 药味与药量加减拆方研究

第三节 中药血清药物化学和血清药理学

第四节 药效差示血清色谱法

第五节 中药的配位化学研究

第六节 生物膜色谱法

第七节 多靶点的高通量筛选

第八节 基于热力学观和还原整合的筛选模式和方法

第九节 中药指纹图谱研究

第十节 脑脊液药理学

第十一节 人肠上皮细胞系分析中药有效组分的应用

第十二节 小肠可吸收成分（群）研究方法

第十三节 与血浆蛋白结合成分（群）研究方法

第十四节 与靶细胞结合成分（群）研究方法

第十五节 生物芯片技术

第十六节 系统生物学

第十七节 谱效关系分析

第十八节 采用转基因技术建立中药药效筛选模型

第十九节 中药胃肠动力学研究

第二十节 中药复方体内药物代谢动力学研究

第二十一节 生物信息学及计算机辅助方法的应用

第五章 中药药效物质基础研究实例

第一节 消炎癣湿药膏的药效物质基础

第二节 麒麟丸抗衰老的药效物质基础

第三节 油菜花粉抗良性前列腺增生的药效物质基础和作用机制研究

第四节 “当归-川芎”药对超临界提取物抗心肌缺血的药效物质基础研究

第五节 中药及天然产物抗糖尿病的药效物质基础

第六节 蒲黄-五灵脂提取物治疗原发性痛经药效物质基础研究

（四）中药药效物质基础主要研究方法概述

中药药效物质基础指中药对某疾病产生治疗作用的全部药效成分的总和[1]。中药发挥临床疗效是通过多种活性成分协同作用的结果[2-5]。随着科学的发展以及现代科学技术的应用，科研工作者始终在努力筛选中药复方药效物质，探索发挥药效作用的机制，并且取得了一系列的研究成果。许妍妍等[6]应用RRLC-QTOF/MS法从体外化学物质基础角度分析不同比例制川乌与瓜蒌配伍前后化学成分的变化。传统的中药物质基础研究一般先进行系统的化学成分分离，再进行生物活性或药效作用筛选，明确有效成分。这种研究方法时间长、效率低，在化合物的分离上消耗大量的时间；化学成分研究不能与生物活性筛选密切结合，往往化学成分研究得比较清楚，但有效成分仍未阐明[7]。从整体角度结合体内成分分析思路能够快速筛选到与药效呈显著相关的潜在成分，该研究方法主要包括：血清药物化学、谱效相关和药动学-药效学（pharmacokinetic- pharmacodynamic，PK-PD）模型等。

王喜军课题组[8]应用中药血清药物化学的研究理论，初步解决中药复方药效物质基础及其体内代谢过程等相关问题。谱效相关性研究是将中药血清指纹图谱中化学成分的含量变化与其药效指标变化相结合，通过其相关性的研究，筛选出具有活性的相关药效成分群，即“谱效关系”研究，目前已经成为中药潜在药效物质基础的主要研究手段与方法。PK-PD模型是综合研究药物在体内的浓度变化过程与其药效强度变化之间关系的一种方法，比较客观地阐释“时间-血药浓度-效应”之间的三维关系，对于药物作用机制的研究具有重要的意义[9]。本文主要从血清药物化学、谱效相关和PK-PD模型3种中药药效物质基础研究方法进行综述。

1、基于血清药物化学的药效物质基础研究方法

中药成分复杂多样，但只有入血成分才能发挥药效。无论以何种途径，中药有效成分必须以血液为载体输送到靶点（肠道直接起作用及外用药除外），从而产生药效作用，因而血清中含有的成分才是中药在体内直接发挥作用的物质。

中药血清药物化学是以口服中药后的血清为样品，应用多种现代技术和研究方法，从血清中提取分离、鉴别移行成分，研究血清移行成分与传统药效的相关性，阐释体内药效物质代谢及其动态的领域[10-13]。部分中药血清药物化学的研究结果见表1。

从表1可以看出，目前血清药物化学分析方法在中药药效物质基础研究中应用较多，研究对象范围涵盖中药提取物、中药复方、中药材等。主要的分析手段为高效液相串联飞行时间质谱仪，化学成分的鉴别主要结合一级精确化学质量数和二级质谱碎片的推导解析，代谢产物的推测也是通过和原型碎片的比对，同时结合常见代谢途径的推测。从研究结果看，化学信息丰富，作为一种药效物质的研究手段，虽然突出了入血成分，但是缺少了对药效的评价。

2、基于谱效相关的药效物质基础研究方法

中药指纹图谱能够标示出中药中的化学成分，在整体上可以控制中药质量，然而中药指纹图谱所体现的化学成分是否为药效成分，该化学成分与药效的相关程度尚不明确，因此，将指纹图谱和中药药效指标相结合，通过中药指纹图谱与其药效作用的相关性研究（即谱效学研究），不仅可以使图谱中化学成分体现出相应的药效，而且还能阐释图谱特征与药效之间的关系，最终确定潜在药效物质基础[23]。中药血清药理学研究方法是将中药或中药复方经口给动物灌服一定时间后采集动物血液、分离血清，用此血清作用于体外模型进行药效评价。该方法以含药血清作为药物直接加入离体反应体系中，研究其药理机制，既能防止中药粗制剂本身理化性质对体外实验的干扰，又能反映中药在胃肠道消化吸收，再经生物转化，最后产生药理效应的过程[24-25]。但是中药血清药理学在具体实践中，存在很多难以把握的关键问题，如果忽视或处理不当，可能降低研究结果的真实性和可信度[26]。近年来，大量国内外学者应用谱效关系方法对中药药效物质基础进行研究，取得了一定的成果，近年来谱效关系在中药药效物质基础研究中的典型应用见表2。

由表2可以看出，谱效相关性研究方法近年来在中药方面应用非常广泛，化学成分分析采用的方法大部分为HPLC，数据处理方法比较多，包括多元回归分析、双变量相关性分析、偏最小二乘法分析、灰色关联度分析法等，由于实验设计差异较大，不同的统计方法得出的相关性成分也有所不同，根据具体的实验设计选择合适的统计学分析方法成为了提高结果准确性和重复性的关键。较早的文献报道由于采用的是HPLC，多数成分不能准确定性，筛选到的潜在药效物质大部分是通过色谱峰来标示，缺少有价值的信息。随着分析检测技术的不断进步，应用超高效液相串联飞行时间质谱技术对中药化学成分进行整体的定性分析，可以在没有对照品的情况下获得成分的结构信息。目前谱效相关性研究对象包括单味药和中药复方，通过考察中药化学成分进入体内的含量变化与药效活性变化的相关性找到潜在药效物质，进而揭示中药化学成分发挥药效的作用机制。

3、基于PK-PD模型的药效物质基础研究方法

中药药动学可用于研究中药活性成分在体内吸收、分布、代谢、排泄等过程动态变化规律，运用统计学方法定量考察参数特征。该技术对于阐明中医药理论及物质基础等均具有十分重要的意义[49]。

中药药动学的局限性：（1）难以从整体角度认识中药。中药药动学研究往往对中药及其复方中的主要入血成分进行动态定量研究，尚未建立整体分析中药及其复方中入血成分含量的方法。（2）难以准确阐明中药药效物质基础。中药中化学成分复杂多样，进入体内的成分通过不同代谢途径生成各种移行成分，由于体内成分不断代谢和变化，所以难以全面而准确地筛选出活性成分。（3）难以全面阐明中药药效的科学内涵。中药复方在中医理论的指导下在临床应用方面具有很好的疗效，然而现代中医药研究方法和分析手段脱离了中医理论的指导，药效的评价侧重于某些特定部位或某个药效指标，忽略了中医整体观的理论，现代药效无法和传统临床药效理论相统一，所以很难阐释清楚其作用机制和规律。

群体药动学研究越来越受到国内外学者的重视，“盒式给药”的药动学研究思路[50]将n个化合物混合后给动物用药，用各种手段同时检测化合物的浓度，同时可得到多个药动学参数。“单靶点、高亲和力、高选择性”的药物研发理念受到越来越多的限制，取而代之的“多靶点、低亲和力、低选择性”的模式将可能成为未来全球创新药物研发的主体。

PK-PD模型是一种研究中药药物效应、体内药物代谢过程及二者联系的有效工具。PK-PD模型综合体内药物动力学过程和药效量化指标的动态变化，将2种过程整合为一体，实质上是药量和效应的转换过程。探究药物在体内发挥效应的动态变化过程是药动学研究的最终目标，PK-PD模型的研究能为中药研究开发阐明中药作用机制、能动设计药物剂型以及临床合理用药提供重要的研究方法和理论依据[51-72]。生物效应法和血药浓度法各有优缺点，2种方法互为弥补。应用PK-PD模型时，利用同一含药血清，按生物效应法，选择其中指标成分或有效成分按血药浓度法同时进行药动学研究，则可以避免动物体质、种属、环境等因素对实验结果的干扰，结合实验结果，揭示二者间的关联性，有利于对体内过程的正确判断和客观分析，从而有助于了解各药味的主要有效成分及化学成分群与药效的关系，探明中药作用的物质基础，阐明作用机制[73-79]。

4、结语

血清药物化学根据血清成分整体全面的分析，应用谱效相关方法对血清成分的浓度变化和药效变化进行相关分析，最终筛选出中药药效物质基础。PK-PD结合模型虽然难以从整体角度认识中药，但其成分基本明确，体内代谢过程较为清楚，易确定其效应物质基础。中药及中药复方都是以多种成分协同发挥药效，单一成分或几个成分不能代表整个中药。根据这些方法各自的特点，综合利用谱效相关和PK-PD模型这2种目前中药药效物质研究领域主要研究方法，在普遍筛选潜在药效物质的基础上，重点考察主要成分的体内作用过程，为阐明中药复方的药效物质基础提供参考。

参考文献（略）

来源：汪小莉，刘晓，韩燕全，汪永忠，周珊珊，蔡宝昌，周导. 中药药效物质基础主要研究方法概述[J]. 中草药, 2018,49(4):941-947.