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自从2011年EASL制定并于2012年发布慢性乙型肝炎(CHB)管理临床实践指南以来,人们关于HBV感染的发病机制和管理信息的认识逐渐深入。EASL2017大会上发布了新版指南,旨在更新HBV感染的最佳管理推荐意见。现将推荐要点整理如下,以飨读者。
1.治疗终点
◆目前所有治疗策略的主要终点:通过治疗获得HBV DNA的长期抑制(证据等级Ⅰ,推荐等级1)。
◆HBeAg阳性患者,通过治疗获得HBeAg清除,伴有或不伴有抗-HBe血清学转换(循证等级Ⅱ-1,推荐等级1)。
◆生化应答的定义为丙氨酸转氨酶(ALT)复常,大多数HBV长期抑制的患者可以获得该终点(证等级Ⅱ-1,推荐等级1)。
◆理想终点:HBsAg清除,伴有或不伴有抗-HBs血清学转换(循证等级Ⅱ-1,推荐等级1)。
2.抗病毒治疗适应证
◆所有HBeAg阳性或阴性CHB患者,HBV DNA>2,000 IU/ml,ALT>正常值上限(ULN)和/或至少肝脏中度炎症坏死或纤维化,应该接受治疗(循证等级Ⅰ,推荐等级1)。
◆代偿期或失代偿期肝硬化患者只要检测出HBV DNA,无论ALT水平,均需要治疗(循证等级Ⅰ,推荐等级1)。
◆HBV DNA>20,000 IU/ml、ALT>2×ULN的患者,无论纤维化程度,应该开始治疗(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
◆HBeAg阳性CHB患者,ALT持续正常,HBV DNA水平较高,如果年龄大于30岁,无论肝脏组织学病变严重度建议接受治疗(循证等级Ⅲ,推荐等级2)。
◆即使不满足典型的治疗适应证,伴有HCC或肝硬化家族史以及存在肝外表现的HBeAg阳性或阴性慢乙肝CHB患者,建议积极抗病毒治疗(循证等级Ⅲ,推荐等级2)。
3.对未治疗患者的监测
◆对于不满足上述任何治疗适应证的年龄小于30岁的HBeAg阳性CHB患者,应该进行随访,至少每3-6个月随访一次(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
◆对于血清HBV DNA<2,000 IU/ml,不满足上述任何治疗适应证的HBeAg阴性CHB患者,应该进行随访,每6-12个月随访一次(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
◆对于血清HBV DNA≥2,000 IU/ml,不满足上述任何治疗适应证的HBeAg阴性CHB患者,应该进行随访,第一年每3个月随访一次,此后每6个月随访一次(循证等级Ⅲ,推荐等级1)。
4.应用NA治疗初治CHB患者疗效
◆无论肝病严重程度,推荐长期应用一种高耐药屏障的强效NA(循证等级Ⅰ,推荐等级1)。
◆抗病毒治疗首选恩替卡韦(ETV)、替诺福韦(TDF)和替诺福韦艾拉酚胺(TAF)单药治疗(循证等级Ⅰ,推荐等级1)。
◆不推荐拉米夫定(LAM)、阿德福韦(ADV)和替比夫定(TBV)用于治疗CHB(循证等级Ⅰ,推荐等级1)。
5.应用ETV、TDF或TAF治疗患者的监测
◆对于应用NA治疗的所有CHB患者,均应定期评估随访,包括ALT和血清HBV DNA(循证等级Ⅰ,推荐等级1)。
◆应用任何一种NA治疗具有肾病风险的患者以及无论肾病风险、应用TDF治疗的所有患者应该接受定期肾脏监测,至少包括估算肾小球滤过率(eGFR)和血清磷水平(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
◆应用TDF的患者,如果存在和/或具有潜在肾脏或骨骼疾病风险,应该基于之前的LAM暴露史,考虑转换至ETV或TAF治疗(循证等级Ⅱ-2/Ⅰ,推荐等级1)。
6.应用NA治疗期间的长期转归
◆应用NA长期有效治疗的患者应该持续接受HCC监测(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
◆所有肝硬化患者以及具有中或高HCC风险评分的患者在开始NA治疗时,必须接受HCC监测(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
7.停用NA
◆在证实HBsAg清除伴有或不伴有抗-HBs血清学转换后,可以停用NA(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
◆无肝硬化HBsAg阳性CHB患者获得稳定的HBeAg血清学转换、HBV DNA检测不出,并且完成至少12个月的巩固治疗后,可以停用NA,停用NA后,要保证密切监测(循证等级Ⅱ-2,推荐等级2)。
◆非肝硬化HBsAg阴性CHB患者应用NA治疗获得长期(≥3年)病毒学抑制后,如果可以保证停用NA后密切监测,可考虑停用NA(循证等级Ⅱ-2,推荐等级2)。
8. NA治疗失败患者的管理
◆预防耐药应该使用高耐药屏障NAs作为一线治疗(循证等级Ⅰ,推荐等级1)。
◆针对所有治疗失败的患者,应该检查其对NA治疗的依从性(循证等级Ⅱ-1,推荐等级1)。
◆应该基于NA交叉耐药数据,管理治疗失败的患者(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
◆一旦证实接受NA治疗的患者发生病毒学失败,应该立即调整治疗(循证等级Ⅱ-1,推荐等级1)。
9.聚乙二醇干扰素(PegIFN)α单药治疗
◆轻至中度HBeAg阳性或阴性CHB患者可考虑选择PegIFNα作为初治治疗选择(循证等级Ⅰ,推荐等级2)。
◆PegIFNα治疗的标准疗程为48周(循证等级Ⅰ,推荐等级1)。
◆PegIFNα治疗疗程延长至48周以上,可能对选择的HBeAg阴性CHB患者有益(循证等级Ⅱ-1,推荐等级2)。
10. PegIFNα治疗患者的监测
◆对于所有应用PegIFNα治疗的CHB患者,均应该进行定期评估随访,包括全血细胞计数、ALT、促甲状腺激素(TSH)、血清HBV DNA和HBsAg水平(循证等级Ⅰ/Ⅱ-2,推荐等级1)。
◆对应用PegIFNα治疗的HBeAg阳性CHB患者进行随访,还应该定期评估HBeAg和抗-HBe(循证等级Ⅰ,推荐等级1)。
◆应用PegIFNα治疗后获得病毒学应答的CHB患者具有复发风险,应维持长期随访(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
11. PegIFNα应答和停止治疗的预测因素
◆HBeAg阳性CHB患者应用PegIFNα治疗12周时,基因B和C型患者的HBsAg水平>20,000 IU/ml或基因A和D型患者的HBsAg水平无下降,随后发生HBeAg血清学转换可能性极低,可作为PegIFNα停止治疗的预测标准(循证等级Ⅱ-2,推荐等级2)。
◆基因A和D型HBeAg阳性CHB患者应用PegIFNα治疗24周时,HBsAg水平>20,000 IU/ml,随后发生HBeAg血清学转换的可能性极低,可以作为PegIFNα停止治疗的预测标准(循证等级Ⅱ-2,推荐等级2)。
◆基因D型HBeAg阴性CHB患者应用PegIFNα治疗12周时, HBsAg水平无下降以及血清 HBV DNA水平下降<2 log10 IU/ml,可以预测无应答,应该作为PegIFNα停止治疗的预测标准(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
12. PegIFNα治疗后的长期转归
◆PegIFNα治疗后获得持续应答、基线时HCC风险较高的患者,即便获得HBsAg清除,也应该持续监测HCC(循证等级Ⅲ,推荐等级1)。
13. CHB的联合治疗
(1)NA加NA
◆不推荐初始应用两种高耐药屏障的NA(ETV、TDF、TAF)的联合治疗(循证等级Ⅰ,推荐等级1)。
◆治疗依从性良好、HBV复制抑制不完全的患者应用ETV或TDF/TAF长期治疗期间,HBV DNA水平不再下降,或可考虑转换至其他药物或联合两种药物治疗(循证等级Ⅲ,推荐等级2)。
(2)NA加PegIFNα
◆不推荐初始应用NA和PegIFNα联合治疗(循证等级Ⅰ,推荐等级1)。
◆对于初治HBeAg阳性患者,不推荐PegIFNα治疗之前短期应用NA(循证等级Ⅱ,推荐等级1)。
◆对于长期NA抑制的CHB患者,不推荐加用PegIFNα或转换至PegIFNα治疗(循证等级Ⅱ,推荐等级1)。
14.失代偿期肝硬化患者的治疗
◆无论HBV复制水平,失代偿期肝硬化患者应该立即应用高耐药屏障的NA治疗,并应进行肝移植评估(循证等级Ⅱ-1,推荐等级1)。
◆失代偿期肝硬化患者禁忌PegIFNα(循证等级Ⅱ-1,推荐等级1)。
◆应密切监测患者的药物耐受性以及罕见不良反应,如乳酸性酸中毒或肾功能损害等(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
15.肝移植后HBV复发的预防
◆移植等待名单上的所有HBV相关性肝病患者应该接受NA治疗(循证等级Ⅱ,推荐等级1)。
◆推荐联合应用乙肝免疫球蛋白(HBIG)和一种强效NA,预防肝移植后HBV复发(循证等级Ⅱ-1,推荐等级1)。
◆复发风险较低的患者可以停用HBIG,但是,需要持续应用一种强效NA单药预防(循证等级Ⅱ-1,推荐等级2)。
◆HBsAg阴性患者接受既往HBV感染证据(抗-HBc阳性)供者的肝脏时,存在HBV复发风险,应该接受NA预防性抗病毒治疗(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
16. HBV感染特殊患者人群的治疗
(1)HIV合并感染患者
◆无论CD4细胞计数,所有HBV/HIV合并感染的阳性患者应该开始抗逆转录病毒治疗(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
◆HIV-HBV合并感染患者应该接受基于TDF或TAF的方案治疗(应用TDF的循证等级Ⅰ,应用TAF的循证等级Ⅱ-1,推荐等级1)。
(2)HDV合并感染患者
◆目前代偿期HDV-HBV合并感染患者的治疗选择是PegIFNα治疗至少48周(循证等级Ⅰ,推荐等级1)。
◆HBV DNA持续复制的HDV-HBV合并感染患者应该考虑NA治疗(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
◆如果耐受性良好,无论治疗期间应答模式如何,可应用PegIFNα持续治疗至48周(循证等级Ⅱ-2,推荐等级2)。
(3)HCV共感染患者
◆应用直接抗病毒药物(DAA)进行抗HCV治疗,可能导致HBV再激活,满足HBV治疗标准条件的患者应该接受NA治疗(循证等级Ⅱ,推荐等级1)。
◆接受DAA治疗的HBsAg阳性患者应该考虑同时应用NA预防,直至DAA停药后12周,并且进行密切监测(循证等级Ⅱ-2,推荐等级2)。
◆接受DAA治疗的HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者应该接受监测,出现ALT升高时,应该进行HBV再激活的检测(循证等级Ⅱ,推荐等级1)。
(4)急性乙型肝炎
◆95%以上的急性乙型肝炎成人患者并不需要特殊治疗,因为他们可以完全自发恢复(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
◆以凝血障碍或病程迁延为特征的重症急性乙型肝炎患者应该接受NA治疗,并且考虑肝移植(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
(5)儿童
◆儿童的病程通常轻微,多数儿童并不满足标准治疗适应证,因此,应该谨慎考虑治疗(循证等级Ⅱ-3,推荐等级1)。
◆对于满足治疗标准的儿童和青少年人群,可以应用ETV、TDF、TAF和PegIFNα(循证等级Ⅱ-2,推荐等级2)。
(6)妊娠
◆强烈推荐于妊娠早期筛查HBsAg(循证等级Ⅰ,推荐等级1)。
◆无进展期肝纤维化、计划近期妊娠的育龄期女性或可谨慎推迟治疗,直至孩子出生(循证等级Ⅱ-2,推荐等级2)。
◆CHB进展期肝纤维化或肝硬化妊娠女性,推荐应用TDF治疗(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
已经应用NA治疗的妊娠女性,应该继续应用TDF治疗,而ETV或其他NA应该转换至TDF(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
◆HBV DNA水平较高(>200,000 IU/ml)或HBsAg水平>4 log10 IU/ml的所有妊娠女性,应于妊娠24-28周时,开始应用TDF抗病毒治疗预防,持续至分娩后12周(循证等级Ⅰ,推荐等级1)。
未治疗或应用基于TDF治疗或预防的HBsAg阳性女性,并不禁忌母乳喂养(循证等级Ⅲ,推荐等级2)。
(7)免疫抑制或化学治疗的患者
◆所有化学治疗或免疫抑制治疗的人选,均应该在免疫抑制治疗之前,进行HBV标志物的检测(循证等级Ⅰ,推荐等级1)。
◆所有HBsAg阳性患者应接受ETV、TDF或TAF作为治疗或预防(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
◆如果HBsAg阴性、抗-HBc阳性个体发生HBV再激活的风险较高,应该接受抗HBV预防(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
(8)透析和肾移植患者
◆所有透析和肾移植受者应该接受HBV标志物筛查(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
◆需要治疗的HBsAg阳性透析患者应该接受ETV或TAF治疗(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
◆所有HBsAg阳性肾移植受者应该接受ETV或TAF预防或治疗(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
◆HBsAg阴性、抗-HBc阳性个体进行肾移植后,应该接受HBV感染的监测(循证等级Ⅲ,推荐等级1)。
(9)肝外表现
◆复制性HBV感染、存在肝外表现的患者应该接受NA抗病毒治疗(循证等级Ⅱ-2,推荐等级1)。
免疫相关肝外表现的患者不推荐应用PegIFNα(循证等级Ⅲ,推荐等级1)。
编译自:Clinical Practice Guidelines.EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection.European Association for the Study of the Liver.
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