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2017Nature Biotechnology: 一批新的微生物初创公司赚了大钱
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2017 NATURE BIOTECHNOLOGY -- NEWS
一批新的微生物初创公司赚了大钱
A new crop of microbe startups raises big bucks, takes on the establishment
Emily Waltz Nashville, Tennessee
首席执行官大卫•佩里（David Perry）（左）和杰弗里•冯•马尔扎恩（Geoffrey von Maltzahn），创始人兼首席创新官，在Indigo Ag温室检查植物幼苗
种子和化学巨头拜耳公司9月宣布，与合成生物公司银杏生物工程（Gingo Bioworks）成立1亿美元的合资企业，其崇高目标是将固氮微生物工程化，并将全球化肥使用量减少三分之一。同一个月，一家专注于微生物的初创公司Indigo Ag宣布，它已经筹集了1.56亿美元，这是对植物微生物的一大赌注，以取代肥料和杀虫剂，提高作物产量。但是，要实施这些战略，就必须建立农业生物技术公司，这是一个大胆的举措，有些人认为这是一个风险和代价高昂的举措。这笔资金还吸引了许多其他初创公司的注意，这些公司正在开发与植物相关的微生物。“这些投资是巨大的，对我来说是有意义的，”微生物初创公司Aphea. Bio (比利时根特)的首席执行官伊莎贝尔•维考特伦（Isabel Vercauteren）说。她说，这标志着对来自更大、更多样化参与者的微生物采取了一种更强有力的方法。“这对我们来说是件好事。”
微生物与植物共生，提供营养和保护，并得到同样的回报。微调植物的微生物种群或微生物群，可以提高这些效益，以提高作物产量，抵御昆虫和实现其他理想的植物特性。通过对微生物施加有选择的繁殖压力，或者通过基因工程改造它们的代谢途径，这些微生物可以被推向极端，或者被设计去做一些它们本来不会做的事情。
许多人开始将微生物视为化肥和农药的潜在竞争对手。孟山都校友、The Yield Lab合伙人，St. Louis-based agtech加速器杰夫•彼得森（Jeff Peterson）说：“我认为这是爆炸性的”。他说，这项技术“将使（农业）陷入困境”。
2012年，位于德国勒沃库森（Leverkusen）的拜耳公司斥资4.25亿美元收购了总部位于加州戴维斯（Davis）的生物有害生物管理公司AgraQuest，开始了对微生物的热爱之旅。同年，德国路德维希港（Ludwigshafen）的巴斯夫（BASF）斥资10多亿美元收购了拥有大型微生物部门的作物保护公司Becker Underwood。然后，2013年，总部位于圣路易斯的孟山都公司宣布与总部位于哥本哈根的诺维信公司结盟，共同开发一条用微生物产品（Nat）处理种子的研发生产线(Nat. Biotechnol. 32, 211, 2014)。
从那时起，植物微生物公司到处涌现（表1）。风险投资（VC）公司也热衷于支持这些努力。总部位于波士顿和阿姆斯特丹的食品和农业风险投资公司Anterra Capital的创始合伙人菲利普•奥斯汀（Philip Austin）表示：“可以从大量多样的微生物中进行挖掘，采集样本并对其进行测序相对便宜，因此进入壁垒相当低”。其中许多公司的目标是将其产品作为液体喷雾剂出售给农作物。诺维信（Novozymes）等其他公司则与种子公司合作，用有益微生物处理商业种子，并将其作为联合产品出售。
表1一些风险投资公司开发的植物相关微生物
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公司（地点） |
业务/产品 |
风险投资/新闻 |
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AgBiome (Durham, North Carolina) |
筛选、分离和分析保护植物免受昆虫、线虫和疾病侵害的微生物的基因组成。第一种微生物产品是从棉花根中分离出来的。 |
2016年12月，由比尔和梅琳达·盖茨基金会资助，开发有益微生物以控制非洲的红薯象甲；2015年8月，筹集了3450万美元的B系列资金。于2017年3月获得美国环保署（EPA）的第一种生物杀菌剂产品注册，用于草坪，并于2017年8月获得特种作物注册。 |
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Indigo Ag |
开发改良小麦、玉米、棉花和大豆水分利用效率性状，改良水稻氮利用效率性状。 |
9月份募集了1.56亿美元，使公司总资本超过3亿美元。 |
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Biome Makers (San Francisco) |
葡萄酒工业的农业生物信息学初创公司，测试葡萄园土壤中的微生物种类，对DNA进行测序，并将其与公司微生物数据库中的微生物进行比较，以确定其与特定葡萄园的相关性。 |
2016年10月募集了220万美元。 |
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Pivot Bio (Berkeley, California) |
致力于使微生物为玉米固定并提供更多的氮。绘制土壤微生物区系图，分析遗传学，并使用生物技术工具放大释放到植物体内的氮量。 |
2016年3月，A轮融资1600万美元，融资总额达到2500万美元。 |
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NewLeaf Symbiotics (St. Louis) |
它的第一个产品即将推出，一种针对大豆、花生、玉米、小麦和西红柿的粉红色的兼性甲基营养菌配方。这些有益的细菌将甲醇和其他植物废料转化为营养物质，促进植物健康和产量。 |
在9月份结束的C轮融资中筹集了3000万美元。 |
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Aphea.Bio |
重点发现小麦、大麦和玉米的新型内生微生物。 |
成立于2017年6月，风险投资提供900万欧元（1000万美元）至770万欧元，布鲁塞尔法兰德斯创新创业公司（VLAIO）提供130万欧元赠款。 |
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BiOWISH (Cincinnati) |
利用在严格控制发酵条件下的自然微生物及其代谢物，诱导表观遗传转移。其微生物可作为肥料添加剂，提高农艺效率，也可作为果蔬清洗剂使用，延长保质期。 |
2016年5月B轮融资500万美元。 |
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Plant Response (Madrid) |
筛选微生物和微生物提取物或分子，以改善植物健康和作物性能。有两个活体微生物和四个微生物提取物生产线。 |
2015年12月，关闭了660万美元的A系列融资，使融资总额达到720万美元。 |
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Inocucor (Montreal) |
使用专利的发酵过程，结合多种通常不能共生的细菌，酵母和霉菌。添加到土壤和植物中以促进生长。其两种上市产品是针对草莓和西红柿等高价值产品以及大豆和玉米等连作作物的活生物体。 |
在3月份的B轮融资中筹集了2900万美元（3880万加元）。 |
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Zymergen (Emeryville, California) |
发酵和工程微生物用于多种行业，包括农业。利用数据科学、机器人技术和机器学习来自动化和扩展实验室任务，并为客户确定优先的微生物特性。 |
2016年10月，在B轮融资中筹集了1.3亿美元。 |
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Adaptive Symbiotic Technologies (Seattle) |
销售一系列液体共生真菌制剂，以提高作物对干旱、盐碱和高温等非生物胁迫的耐受性。产品主要用于谷物、豆类、蔬菜和工业作物。 |
2016年1月，在A轮融资中筹集了340万美元。 |
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BioConsortia (Davis, California) |
从具有所需性状的增强表型的植物微生物组中获得分离物，并将其作为种子处理、喷雾或颗粒状产品开发应用。重点研究了肥料利用率、产量和耐逆性状。 |
11月7日结束了一轮800万美元的股权交易，使该公司在2017年的融资总额达到1200万美元。 |
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Ginkgo Bioworks |
工程微生物订购。客户包括生产调味品、香料、保健品和农业的公司。 |
2016年6月募集了1亿美元，使银杏的总资本达到1.54亿美元。宣布与拜耳建立1亿美元的合资企业，开发微生物，以增强作物的固氮能力。 |
但Indigo Ag公司正在对一家微生物公司采取一种非传统的商业方式。在最新一轮融资中，Indigo总共筹集了3亿多美元来支持其扩张。奥斯汀说：“如果你调查微生物市场，Indigo是唯一一个筹集到这种资金的公司，其他所有公司都在以低得多的成本运营，并且仍在向市场推广产品”。Indigo的创始人在2013年开始计划开发一种微生物的快捷检测方法。他们收集了在不同环境条件下从世界各地的植物和土壤中采集的微生物样本。从中，该公司分离并排序菌株，并将数据输入机器学习算法。计算机可以预测哪些微生物可能在特定条件下工作，哪些不会。有了这些信息，公司可以选择单一菌株，或者组装专门为在特定条件下提高某些植物特性而定制的微生物鸡尾酒，并将其涂在种子上。（所有微生物菌株都是自然产生的）。当种子发芽时，微生物被作物的根吸收并在整个植物中繁殖。该公司与植物内自然定植的内生微生物合作。研究发现，植物内生菌的活性随外界压力和内部压力的变化而变化，并且一种植物结构中的微生物群落往往与另一种不同。Indigo公司首席执行官大卫•佩里（David Perry）说：“在用我们的水胁迫微生物种衣剂生产的作物中，我们已经发现微生物在根系中的浓度更高，这会增加分枝和生物量，并允许更好地从土壤中吸收水分。”
这家总部位于波士顿的公司开发了微生物种衣剂，从地区种子公司购买小麦、棉花、玉米、大豆和水稻等作物的种子，然后将这些种子涂上种衣剂，作为优质产品销售。然后，Indigo不再通过传统的农业零售商销售种子，而是使用自己的销售队伍将种子直接卖给农民。佩里说：“我们正试图通过提高农民的盈利能力、环境可持续性和消费者健康来促进新型农业的发展。”。他说：“全球销售的化肥价值1600亿美元，农业化学品价值400亿美元”，微生物产品可能会取代这些市场的大部分，其中Indigo是领头羊。“这是一个巨大的变化。因此，很难与那些出售你试图破坏的东西的公司合作。”
这些优质作物带来了另一个挑战。与商品作物不同，优质作物的收成往往缺乏当地买家。佩里说，为了弥补这一差距，Indigo正在回购其作物，向种植者支付高于商品价格或现货价格的溢价，然后将收获的作物卖给磨坊主、酿酒商、石油和蛋白质生产商，从中获利。他说：“这不是我们进入这个行业要做的，但我们必须解决这个问题，以便使其余的业务能够进行。”。
Indigo的商业计划引起了一些关注。“他们在很短的时间内将角色从一家研发公司扩展到了整个（农业）产业链，”Vercauteren说，“我个人认为这是一个非常冒险的商业模式。”
这样的举措可能奏效，但需要大量现金。康涅狄格州格林威治市Activant Capital Group的创始人史蒂夫•萨拉奇诺（Steve Sarracino）表示：“要想改变这一局面，你必须拥有非常好的资本金。不仅仅是卖种子。它打破了分配点，打破了思维定势、传统和惯性，我们必须花钱才能让它发挥作用。”
作为农业生物技术机构的一部分，拜耳公司在微生物上下了不同的赌注。拜耳作物科学部门副总裁、新公司临时首席执行官迈克•米耶（Mike Miille）表示，通过新成立的合资企业，拜耳旨在确定是否可以利用合成生物学的工具来“显著提高”植物相关微生物的发展速度。
它的合作伙伴，波士顿的银杏生物工程公司（Ginkgo Bioworks），使用合成DNA来设计和大规模生产从香料到食品的定制微生物。银杏公司首席执行官杰森•凯利（Jason Kelly）表示，该公司的软件系统和31个机器人实现了生物工程过程的自动化和规模化，使拜耳微生物项目这样的大项目成为可能。凯利说，从打印新DNA到评估新菌株的性能，生物工程的每一个阶段都在某种程度上是自动化的。机器人处理平皿、试管和液体，都是高通量的，而软件则处理生物信息学、网络物流和数据分析。该公司每月生产约4000万对合成DNA碱基，并通过与总部位于旧金山的Twist Bioscience等公司签订的合同购买更多DNA碱基。银杏在10月份宣布，Twist将提供10亿对合成DNA碱基，部分用于支持与拜耳的新合作。
工程方法对拜耳来说是新的。Miille说，该公司的作物科学部门通常采用传统的选择和优化方法来接近生物制品。它与银杏合作的第一个目标是固氮。大豆、豌豆和其他豆科植物与固氮微生物自然配对，固氮微生物与植物根系结合，从土壤中吸收氮，并使其对植物有效。但大多数其他作物与微生物没有这种关系，迫使农民施肥。拜耳希望能找到能够完成这项工作的微生物。这家公司很清楚这是一个漫长的过程。“人们已经试图寻找解决方案30到40年了”，米耶说，但没有成功。拜耳正冒着这个风险，通过其战略创新部门：拜耳生命科学中心（Bayer Lifescience Center）为该公司提供资金，该中心于2015年成立，致力于调查该公司其他部门无法追求的潜在突破性技术。米耶承认固氮微生物是一个漫长的过程。“我们不能百分之百确定我们是否能解决固氮难题。但我们非常有信心，我们将开发一个平台，可以用来开发其他微生物解决方案，他说。
如果拜耳和银杏成功地找到固氮微生物来代替三分之一的肥料使用，这将对农业生产产生巨大的影响。“我毫不怀疑这是一个困难的技术挑战，”银杏的凯利说。“但随着现代微生物设计工具的出现，它进入了可能的领域，值得一试。”
“主席先生，我要说，某人、某个地方、某个国家将为今后的这个对话设定道德界限，这在很大程度上肯定有助于美利坚合众国确立这些界限。” 在2017年11月14日召开的CRISPR基因组编辑听证会上，美国参议员蒂姆·斯科特（Tim Scott）敦促美国参议院健康、教育、劳工委员会和养老金委员会主席、参议员拉马尔亚历山大（R-TN）对CRIPSR的工作建立伦理控制。（GenomeWeb 2017年11月15日）
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