组学的未来

贾伟

     2011年10月1日出版的 The Scientist 刊出了 Stephen Friend （曾经是Merck 的Sr. VP现在是Sage总裁）的一篇短文，Opinion: Thinking Outside the Genome。文章的第一段对"组学"的未来作了极具煽情的展望。

    Today, we’ve gotten to the point where almost no biological phenomenon can escape "omics-ization", and within the next 25 years, omics will be the biggest, if not the only, game in town. Why? Because we are about to undergo what experts call a phase shift, where a technology drives a fundamental change not just in what is known, but, more importantly, in how we think of ourselves. Put another way: omics is destined to change our patterns of living in ways that only technological revolutionscan deliver. （今天，"组学"在我们的生物学中已经到了无处不在的地步，而在未来的25年内，它们将在生物学中占据"老大"的地位－如果还不是垄断地位的话。为什么这么说呢？因为我们正在经历着一种专家们称之为"相位移动"式的技术进步，这种新的科学技术将不仅动摇我们知识大厦的根基，而且会改变我们对自身（生命）的看法。换句话说，如同一场技术革命的东风，"组学"注定将吹遍并改变我们生存社会的每一个角落。）

     作为组学研究队伍中的一个成员，我不确定是否完全赞同Friend对组学技术的这种"more than friendly"、准确地说是抬到了至高无上的极至地位的评价。但这几年来我的确能感受到西方科学从"点"到"面"到"系统"的思维认识上的"相位移动"，而组学技术无疑是实现这种"相位移动"的最为有效的科学工具。

     这里说的组学（Omics）包含了很多个具体的组学技术，英文词根"-ome"表示一类个体的系统集合。基因组学（Genomics）主要研究生物系统的基因结构组成，即DNA的序列和表达；转录组学（Transcriptomics）是在整体水平上研究细胞中基因转录的情况及转录调控规律的一门学科；蛋白组学(Proteomics)主要研究由生物系统表达的蛋白质及其由外部刺激引起的差异；代谢组学(Metabolomics)则研究生物体（包括细胞、组织或个体）在不同条件下所产生的代谢产物的变化。

     我们实验室从事代谢组学的研究。什么是代谢组学呢？我们知道生物体由基因调控下的生化反应以及与环境相互作用所形成的所有的生命活动几乎都发生在代谢层面，都会在代谢物的范围内留下变化印迹。我们称细胞内的代谢物变化为代谢指纹 (Metabolic Fingerprints)，细胞外的代谢物变化为代谢足迹 (Metabolic Footprints)，生物体的代谢组实质上最接近于其生理表型，在这个角度下，也可以说我们的生物世界其实是由各种代谢组组成的，也正是这些不同的代谢组让我们生物界呈现出五彩缤纷、气象万千的表型。我们地球上的各种植物含有几十万种（大约25－50万种植物化学分子）代谢物，微生物界包含几万种代谢物，而我们哺乳动物体内拥有5－7千种小分子代谢物（分子量小于1500）。这三类代谢组互相渗透，循环往复，植物和微生物的代谢物通过食物、营养补充、药物等形式进入我们人体的代谢网络，也使我们每一个人的代谢表型呈现出各自的特征。

     由于一次分析能够观察到成百上千的生化指标的变化，组学技术在疾病诊断和生物标志物的发现方面已经"登堂入室"，开始强势进入主流的研究领域。以药物基因组为例，一个病人的独特的DNA序列对单个药物反应的相互关系可以用来判断其治疗效果和副作用，从而找到与该病人个体基因组或单核苷酸多态性（SNP）相契合的最佳疗法。目前药物基因组学已经进入临床，开始扮演起支撑临床个体化医学发展的转化医学技术体系的核心角色，我相信药物基因组技术最终将成为医生为病人选择最佳疗法的常规手段之一。国际上正在广泛开展的肿瘤代谢研究就是一个新兴的传统分子生物学结合代谢组学的研究方向，该方向积聚了大量的来自于医药企业和高校研究机构的研究人员，他们通过代谢组学的手段探测肿瘤分子内的特征性代谢异常，然后采用其他手段如蛋白质分析或分子药理学等方法对关键代谢酶和调控基因进行表征并施加影响，以寻找新型的肿瘤治疗药物靶点。Friend在这篇短文中展望：在不久的将来……研究人员、患者和医生之间的关系就好比人人皆可编辑的维基百科中词条编辑者、审核者和登录维基获取知识的大众读者一样。人们会发现运用组学信息，他们也可以成为疾病模型的搭建者，像飞行中的副驾驶员一样跟医生一起决定什么情况下用什么药物，或制订和实施新的治疗方案。

     组学的发展现状有"君临天下"的态势，其应用前景是辉煌灿烂的。但需要认识到的是，它的实质也就是一种科研工具，并不能包打天下！作为一个从事或即将从事组学研究的实验室应该头脑清醒，把握好趋势，寻找好自己的位置和发展契机。以我不成熟的观点来看，未来几年组学技术将以前所未有的速度商品化，我们日常科研工作中需要的绝大多数组学工具将成为一种服务可以按较低廉的价格从专业公司购买到，因此对于尚未搭建组学平台的许多科研实体，需要详细的调研和冷静地思考是否有必要化巨资（一哄而上）进行这样的重复性（甚至是低水平）建设。另外，组学技术将进一步自动化和规模化。从代谢组学的领域来看，我个人预计未来3－5年将有一系列简便实用的新技术问世，它们包括（1）高通量、全定量代谢组学技术(highthroughput quantitative metabolomics)，针对大批量生物样本尤其是临床样本进行全谱分析；（2）采用同位素标记物质的代谢通量分析技术 (FluxMetabolomics)，针对性地研究某一关键代谢通路中的代谢物流量的动态变化和代谢节点（代谢酶）的功能；（3）代谢组试剂盒(Metabolomicskits)，市场将推出针对某一类代谢物进行定量的代谢组试剂盒，如胆碱类代谢物、脂肪酸类代谢物等。因此，从事组学技术研究的实验室需要寻找该技术领域内的不足之处，通过"错位竞争"建立自己的技术优势和平台特点，避免旷日持久的全面铺开建设或依样画葫芦式的跟踪性研究。

     不同组学技术之间的交叉使用和数据关联、组学技术和传统的分子生物学手段有机结合都将是未来转化医学研究的重要手段。前两周我和上海交大Bio-X研究中心的万春玲博士对一篇最近发表的精神分裂研究论文写了一个同行（网上）评论，这类评论比较简单随意，类似于写博客，我把其中一段贴到这里，反映一下我们对组学和多指标手段进行生物标志物发现(Biomarker Discovery)的粗浅看法：   In the old days, scientists used to measure a single molecule or a small set of targeted molecules and extrapolate from these data to predict what was changing in biology in neurological conditions. We often looked at what we knew best to find only what we expected to find; akin to looking under the streetlamp for lost keys. Modern technology makes it possible to use multiple platforms and measure a large panel of molecules in a single biological sample. An unbiased profiling strategy to measure protein or metabolite molecules involved in glucose/lipid metabolism will provide profuse information in uncovering the potential biomarkers of this disease. Recently, we conducted a global metabolite profiling study to identify metabolite markers of schizophrenia (Yang et al, 2011), which revealed characteristic changes of multiple fatty acids and ketone bodies in both sera and urine of schizophrenia patients, suggesting an up-regulated fatty acid catabolism. Fatty acid-binding protein was also observed to associate with T0PANSS score in schizophrenia subjects in Schwarz's study. Therefore, a broad spectrum analysis on key metabolic pathways deserves more attention in discovering and developing clinical molecular tools for schizophrenia. With multiplat form assays employed in the future clinical studies, we will be able to reduce the "fuzziness" associated with human studies and identify new biomarkers and mechanistic pathways because we are looking beyond the light shed by the streetlamp we were trained under.

     说到streetlamp（街灯），不知怎么就想到了八十年代（我们学生时代）的一首流行歌，齐秦的《狂流》。

北风在吹着清冷的街道,

街灯在拉开长长的影子,

走过的路，想过的事,

仿佛愈来愈远愈来愈长愈来愈多愈难以抛开……

没有人能挽回时间的狂流,

没有人能誓言相许永不分离,

是我的错是你错过，喔......

     我喜欢这句"没有人能挽回时间的狂流"，时间能改变一切，时间也的确改变了一切，也包括我们的科学世界。就像每个时代都有流行曲，我们科学界昨天时兴的是基因，今天是组学，明天又会是什么呢？我想这些恐怕都不重要，都会改变的，新技术你方唱罢我登场，还会有比组学更新的技术问世的。在时间的狂流里，改变的是技术工具，不变的，是我们心里的Science。