胆汁酸-肠道菌之间的对话出错推动消化道肿瘤的发生
贾伟

      昨天我们在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology上发表了题为Bile acid–microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis的综述文章，系统介绍了胆汁酸和肠道菌之间的相互作用以及对消化道肿瘤发生的影响。
      肠道菌群作为一个“后天发育”的代谢器官存在于我们的肠道中，与宿主相互发生代谢作用并产生许多重要的信号因子和能量底物，如胆汁酸、胆碱、神经递质、短链脂肪酸等等。这些小分子的代谢物组系统地影响着宿主的免疫功能、代谢表型、患病风险和药物治疗反应。早在2008年我们即在Nature Reviews Drug Discovery《自然综述-药物发现》上发表文章，提出很多慢性疾病，包括肥胖、糖尿病、消化道肿瘤、以及神经退行性疾病，其真正的靶点可能位于肠道微生物组，未来将会产生出针对这些疾病进行肠道微生物调整的全新的治疗策略和方法。该思想的提出迄今已经十年，目前已被研究界广为接受，很多新的基于肠道菌群调整的疾病治疗方案已经陆续推向临床。
      胆汁酸是以胆固醇为原料在肝脏合成的一类小分子物质，它们除了帮助脂类物质在肠道的消化吸收以外，近年来被认为还具有一系列重要的信号因子及代谢调节因子的作用，参与能量代谢和炎症反应，并与肠道菌相互作用影响消化道疾病的发生和发展。2016年我们课题组发表数篇研究论著揭示了胆汁酸和肠道菌的失衡对非酒精性脂肪肝发展为肝癌过程中的推动作用。
      本篇综述首先介绍了胆汁酸的合成、转运及代谢。胆汁酸主要包括胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸、熊去氧胆酸等及其甘氨酸和牛磺酸的结合型分子。肝细胞内，以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸和鹅脱氧胆酸及甘氨酸和牛磺酸的结合型。结合型胆汁酸排入肠道后先经诸如Bacteroides, Clostridium, Lactobacillus, Bifidobacterium 以及 Listeria 菌的去结合作用形成游离胆汁酸，再在Clostridium 以及 Eubacterium菌的作用下脱羟基形成次级胆汁酸。

      接下来介绍了胆汁酸的几种重要受体以及与消化道肿瘤发生发展的关系。如类法尼醇X受体（FXR）不仅调节胆汁酸的合成和转运，还参与调节炎症、免疫反应和肝脏再生。胆汁酸过载会造成肝细胞损伤激发炎症反应从而导致肝癌的发生，FXR通过调节胆汁酸的合成及转运维持肠肝循环中胆汁酸的平衡。不同胆汁酸的细胞毒性不尽相同，疏水性越强的胆汁酸毒性越大，总体来说肠道菌代谢产生的次级胆汁酸疏水性大于初级胆汁酸，早在1940年，次级胆汁酸中的脱氧胆酸（DCA）就被证明具有致癌性。一些肝病的患者表现为肠道菌群紊乱，其中与胆汁酸代谢相关的菌群如Bacteroides以及Clostridium明显升高，从而产生大量的次级胆汁酸，造成肠细胞和肝细胞的损伤；另外，胆汁酸谱的改变也会影响肝细胞FXR的活性，进一步影响胆汁酸的合成及转运，使胆汁酸在肠细胞和肝细胞内淤积。因此，胆汁酸与肠道菌相互影响和作用，共同推动了肝脏疾病的发生和发展。

      除此之外，其他几个胆汁酸核受体如孕烷 X受体（PXR）、维生素D受体（VDR）、本构雄烷受体（CAR），也参与胆汁酸的代谢、解毒及转运。Ｇ蛋白偶联胆汁酸受体TGR5，表达于多种组织的细胞膜中，胆汁酸通过激活TGR5 信号通路，在调控能量代谢、炎性反应、细胞增殖与凋亡中也具有重要作用。
      炎症是炎性肠病发展成结直肠癌的主要促进因素，激活肠道FXR可以减少炎症免疫细胞浸润、减少肠上皮的渗透性。许多结直肠癌患者肠道FXR低表达。一方面，如果含胆盐水解酶（bile salt hydrolase，BSH）以及7a脱羟基酶（7a dehydroxylase）的菌群过少，所产生的次级胆汁酸如DCA和石胆酸（LCA）不足，会导致肠道细胞FXR活性降低，肠道炎症将无法得到有效控制，将加速炎症的进一步发展和癌化；另一方面，如果含有这两类胆酸代谢酶的菌群过多，生成大量的具有细胞毒性的次级胆汁酸尤其是DCA会通过产生活性氧（ROS）造成DNA损伤，促进细胞增殖、减少细胞凋亡和分化，也会促进结直肠癌的发生。此外，肠道中存在两种与肿瘤发生相关的巨噬细胞M1（促炎） 和M2（抗炎以及免疫抑制），胆汁酸尤其是牛磺酸和甘氨酸结合型的胆汁酸通过激活两种细胞表面的膜受体TGR5可以分别起到促炎和抗炎的作用，而过多的含BSH酶的肠道菌将通过解离结合型的胆汁酸而改变TGR5介导的促、抗炎活性。所以，胆汁酸和菌群之间的代谢平衡对防止结直肠癌的发生至关重要。

      在一些炎性肠病患者的粪便样本中发现某些参与胆汁酸代谢的菌如Clostridium spp.明显减少，伴随次级胆汁酸水平的显著降低，硫酸型胆汁酸升高。硫酸型胆汁酸本身是胆汁酸的一种解毒形式，但它的增多弱化了游离型胆汁酸如DCA, CDCA等通过激活FXR所产生的抗炎功能，同时升高的硫酸型胆汁酸反过来抑制具有去硫酸化功能的肠道细菌，因此造成恶性循环。
      最后本篇综述提出消化道的炎症和癌症发生可以通过调节肠道菌、调节胆汁酸的合成及转运从而达到肠肝循环中胆汁酸的平衡以及修复FXR信号因子等机制来有效的控制。目前FXR激动剂如奥贝胆酸和PX-102以及奥贝胆酸联合熊去氧胆酸（UDCA）的治疗方法已经进入二期和三期临床试验阶段。TGR5也是未来炎性肠病以及肝病颇有希望的治疗靶点，但目前并未有临床试验进行。另外，胆汁酸螯合树脂，胆汁酸转运体的抑制剂或激动剂也有望成为未来治疗消化道系统疾病的药物。
      随着宏基因组和代谢组学等组学方法的飞速发展与进步，我们正在逐步揭开肠肝轴交互作用及其调节肿瘤发生的奥秘。通过调节肠道菌群和胆汁酸谱来治疗消化系统肿瘤将会是未来消化系统肿瘤研究的一个重要方向。