几个新发现的急性髓细胞白血病的代谢特征
贾伟

     急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia, AML）是一类造血前体细胞在骨髓中恶性增殖的血液系统肿瘤，是成年人中常见的致死率很高的一种白血病，发病率约为十万分之四点五，治疗后患者的5年生存率仅为25-30%。近年来AML的发病率有年轻化及上升趋势，临床上迫切需要具有更加针对性的靶标性治疗药物提高治疗效果，改善患者的预后。
     我们知道，糖酵解和三羧酸循环为主的葡萄糖代谢紊乱是癌细胞生长增殖过程中的一个主要的代谢特征。异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）是三羧酸循环中的一种关键酶，它将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG or 2-KG），IDH突变将会使一个叫2-羟基戊二酸（2-HG）的下游代谢产物的水平升高。近年来在包括白血病和神经胶质瘤在内的多种肿瘤中发现了IDH1/2的突变，研究显示该基因的突变可能参与了AML的发生，在成人AML尤其是正常核型AML病人中有较高的发生率，与AML的治疗反应、白血病残留、复发等相关，IDH不同亚型对成人AML预后存在不同的影响。
     我们课题组从2012年起与上海血液学研究所陈赛娟教授课题组合作，针对AML进行了系统和深入的代谢研究。我们采用以气相色谱-飞行时间质谱为主的代谢组学技术对含367例AML病人的总共772份样本的血清代谢物进行了定量测定，发现367例AML中仅有17%的血清2-HG水平高于正常值，提示因IDH突变产生的癌代谢物（oncometabolite）并非是AML发生的灵敏、准确的生物标志物。进一步结合AML患者的生存率分析，发现血清2-HG水平在病人中越高，其治疗后的复发和生存情况越差，提示2-HG更可能是AML的一个有效的预后因子。
     从分子机制上来解释，IDH突变使得更多的α-KG转变成2-HG（R-型），后者与α-KG竞争，降低了αKG依赖性酶的活性，导致染色质高度甲基化，从而干扰了正常的细胞分化，导致未成熟细胞增殖，引发癌症。因此，针对细胞的IDH1/2突变进行干预可能成为一种有效的癌症治疗方法，目前有多个国际研究机构和药企正在系统地研发IDH1/2的小分子抑制剂和基因抗体，希望能推出基于IDH分子靶点的抗癌新药。
     由于白血病具有高度的异质性，不同亚型的患者其预后风险存在很大差异。如果能够在初诊时较为准确地预测患者的预后风险，医生将会根据这样的病人分型调整治疗方案，有效提高（高预后风险）病人的生存期。既往研究从染色体、基因和蛋白层面对AML进行系统分析，根据其细胞和遗传学特征（cytogenetic characteristics）在临床上产生出一批分子标志物，已经能够对高度预后风险和轻度风险（unfavorable risk, favorable risk）的患者进行分型。但是，这些细胞遗传学方法对于染色体核型正常的患者（约占AML的50%）无法进行评估和分型，也就是说医生们对一半左右的AML患者的治疗风险（复发和生存情况）无法评价，临床上依然迫切需要新的分子标志物来完善AML治疗风险的预测和分型体系。
     我们继续针对葡萄糖代谢与AML病人预后的关系进行研究。对来自上海市瑞金医院的229例AML患者和260例健康志愿者的代谢谱进行分析，发现将葡萄糖代谢中发生最显著变化的乳酸、α-酮戊二酸、2-HG、丙酮酸、甘油-3-磷酸和柠檬酸6个小分子代谢物组成的组合物，能够较好地预测AML尤其是染色体核型正常的AML患者的预后结果，可以成为独立预测AML发生的生物标志物。这一研究结果在来自杭州、苏州、沈阳、南京、大连和北京国内多家血液病医疗中心共171例AML患者和186例健康对照的临床样本中得到了验证，组合物的代谢水平（分值）越高，预后越差。 进一步研究还显示，AML的高预后风险患者不仅糖酵解通路和三羧酸循环通路明显增强，并且相应的关键基因表达水平也显著增加。体外细胞研究实验也揭示糖酵解的增强对AML细胞的恶性增殖是必需的，这样的代谢特征还会诱发AML细胞的耐药性。
     随着研究的深入，我们发现AML细胞异常活跃的糖酵解代谢可导致骨髓微环境中葡萄糖水平严重不足。而这种情况下AML细胞如何保持足量的碳源摄取以维持细胞的恶性增殖可能是一个十分重要的癌症代谢新机制。在这个新的科学假设的驱动下的研究表明，AML细胞在葡萄糖缺乏情况下，启动了一个替代机制转而利用果糖。果糖是人体血液系统中的第二大血糖，它的细胞转运由SLC2A5基因编码的GLUT5蛋白转运子介导。我们在研究中发现AML细胞表达的SLC2A5基因水平越高，即利用果糖的能力越强，则病人的预后越差。使用RNA沉默技术干扰AML细胞的SLC2A5基因表达，可显著降低细胞对果糖的摄取以及果糖诱导的细胞增殖。在此基础上，我们使用了一种小分子药物特异性地阻断果糖的跨膜转运，这种抑制果糖利用的方法在体外细胞模型中显示可以显著抑制细胞的恶性增殖和浸润。而在AML动物模型中，使用该小分子药物阻断果糖的AML细胞跨膜转运可显著改善小鼠的白血病症状并延长小鼠的生存。值得关注的是，该小分子药物还可与化疗药阿糖胞苷发挥协同作用，能显著改善化疗药的治疗效果。这一项研究工作于一周前在线发表于癌症研究领域期刊 - Cancer Cell杂志。

     最后总结一下我们AML研究的几个新发现及其转化意义。因为IDH1/2基因的突变引起的代谢变异，AML患者中有一部分人血清中2-HG水平显著高于正常值，这样的高血清2-HG水平意味着病人预后情况较差 - 更容易在治疗后复发以及生存期较短。而合并糖酵解过程中的几个关键代谢物作为一种新的检测手段，可以更为精确地对大约占50%的AML病人的预后情况进行分型，而在这以前这部分病人无法用临床上的细胞遗传学方法进行风险判别。除了葡萄糖之外，我们新发现果糖是AML细胞的一个重要（替代性））能源物质，因此，负责果糖转运的蛋白转运子GLUT5将有望成为治疗AML的一个新的靶点。而这种特征性的果糖代谢表型很可能也存在于AML以外的别的肿瘤细胞中，针对GLUT5的小分子化学药物或者抗体药物有望与目前的常用肿瘤化疗药物（如阿糖胞苷）联合使用，极大地改善癌症患者的治疗效果。这些基于癌症代谢的转化性研究也显示，代谢组学在临床疾病、药物研制等医学领域中将发挥越来越重要的引领性的作用。          

           
原文出处：
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2. Wen-Lian Chen, Jing-Han Wang, Ai-Hua Zhao, Xin Xu,Yi-Huang Wang,Tian-Lu Chen,1Jun-Min Li,1Jian-Qing Mi, Yong-Mei Zhu, Yuan-Fang Liu, Yue-Ying Wang, Jie Jin, He Huang, De-Pei Wu,Yan Li, Xiao-Jing Yan,Jin-Song Yan, Jian-Yong Li,Shuai Wang, Xiao-Jun Huang, Bing-Shun Wang, Zhu Chen, Sai-Juan Chen*, Wei Jia*. A distinct glucose metabolism signature of acute myeloid leukemia with prognostic value. Blood. 2014, 124(10):1645-1654.
3. Jiang-Han Wang, Wen-Lian Chena, Jun-Min Li, Song-Fang Wu, Tian-Lu Chen, Yong-Mei Zhu, Wei-Na Zhang,Yang Li, Yun-Ping Qiu, Ai-Hua Zhao, Jian-Qing Mi, Jie Jinb Yun-Gui Wang, Qiu-Ling Ma, He Huang, De-Pei Wu,Qin-Rong Wang, Yan Li, Xiao-Jing Yan, Jin-Song Yan, Jian-Yong Li, Shuai Wang, Xiao-Jun Huang,Bing-Shun Wang, Wei Jia*, Yang Shen*, Zhu Chen*, Sai-Juan Chen*. Prognostic significance of 2-hydroxyglutarate levels in acute myeloid leukemia in China.  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2013, 110(42): 17017–17022.