什么是单克隆抗体？

定义：单克隆抗体指的是实验室构建出能够识别和结合细胞表面特异性 位点的抗体，机体在受到诸如细菌、病毒等外来抗原的刺激后，免疫反应的启动促使单个 B 细胞产生针对抗原的抗体。 

自从 1975 年单克隆抗体被发现以来，无人能够预估这将对以后的人类生产生活有多么重大的 影响。单克隆抗体最大优势在于其对靶点的高度特异性和极高的灵敏度，这种独特的性质赋予能够在基础研究、诊断和治疗方面有广泛的用途。早在几个世纪前的科学家们就已经观察到诸如天花等病毒流行的时候，曾经得过天花后自然痊愈的人不会再患天花。但当时的人们只知道这一现象，却并不明白道理。当然随着免疫学研究的发展，我们都知道这与人体的免疫系统有密切关系。人们基于此发明了疫苗接种技术，随着人们认识的深入，疫苗和接种技术的改进，上世纪末在全球范围内消灭了自然界中的天花病毒。这是人们初步认识探索免疫学取得的丰硕回报。 

1890 年埃米尔·冯·贝林（Emil von Behring）和北里柴三郎（Kitasato Shibasaburo）观察到从患有白喉或者破伤风的动物体内提取的血清内可以使其他未曾染病的动物获取相应的免疫力。随后德国科学家保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）研究发现这种能使未曾患病的动物获得免疫保护的物质来源于血清中的某种蛋白质成分，并将其命名为抗体，他还进一步预测这有可能成为今后药物制备的方向之一。

从此之后，如何从免疫系统所产生的成千上万的抗体中寻找到分离和纯化单一抗体的方法成了科学界竞相追逐的目标。终于在 1975 年，Georges Kohler 和 Cesar Milstein 在位于英国剑桥大学的分子生物学实验室中，捣鼓出了产生单克隆抗体的全新技术。 

单克隆抗体的生产涉及到多个环节。第一步，将设计好的抗原注入实验室动物体内诱发免疫反 应，随后从动物的脾脏内收集产生抗体的 B 淋巴细胞，将其与永生化的骨髓瘤细胞融合在一起成为杂交瘤细胞，进一步筛选能分泌对特定抗原产生特异性抗体的杂交瘤细胞。寻找到目标细胞之后，将其继续培养形成杂交瘤细胞克隆群，继续在培养液中培养单克隆杂交瘤细胞之后就可以提取出我们需要的单克隆抗体。

这两人发明的单克隆抗体技术如此的简单又迷人，其中一个最大的优点就是能 够以极低的成本和极大的规模批量化的生产我们所需要的单克隆抗体。目前该技术在全世界范围的制药企业中均得到了广泛应用，包括且不限于癌症、阿尔茨海默症以及自身免疫疾病等。单克隆抗体对于器官移植的组织分型、骨髓移植等均有实际应用价值，还可以用于检测心脏病发作等。除此之外，我们的日常生活中也离不开单克隆抗体的应用，例如女性的排卵检测试纸和验孕试纸等 均是基于单克隆抗体结合能力的特异性开发应用。 

除了在诊断方面，单克隆抗体在作为治疗药物方面的应用价值最为人瞩目。自从单克隆抗体技术面世之后，单克隆抗体提升了多达 50 多种疾病的治疗效果。他们广泛应用于抑制器官移植后的免疫排异，癌症治疗，自身免疫疾病，心血管疾病，感染性疾病，过敏，骨质疏松以及眼科疾病等，还能够降低胆固醇、缓解偏头痛等症状。 

现今世界范围内销量前十的药物中有六个是单克隆抗体，其中被批准用于类风湿性关节炎和其他的自身免疫性疾病的 Humira（阿达木单抗）一度是年度销量冠军，如今世界范围内有 1/2 的药物属于单克隆抗体。单克隆抗体不仅仅是成功的药物，还是生物学研究中强有力的工具，在基础研究中得到广泛的应用。

在癌症、自身免疫疾病进而神经系统疾病等的研究中，单克隆抗体可作为研 究探针，对于疾病的病因和病理过程的探究起到关键作用。不仅如此，单克隆抗体的应用范围还延展到了排卵试纸、验孕试纸，以及最近广泛推广的新冠病毒肺炎抗原检测试纸。除了在人体中的应用之外，单克隆抗体还能够检测农产品中病毒的残留、环境中的超标污染物质、确保食品安全等。单克隆抗体的应用现在已经成为我们日常生活中不可或缺的一部分，这皆归功于单克隆抗体特异性结合精准靶点的能力。

众所周知，抗体是由于病毒、细菌等外来抗原入侵生物体内后机体的免疫系统识别外来抗原所产生的抗病物质。单克隆抗体则是由骨髓瘤细胞和被抗原 激活后产生特异性抗体的 B 细胞融合所产生的。毋庸置疑，单克隆抗体的诞生给现代医学带来革命性改变，如果没有单克隆抗体，我们可能对于癌症仍然束手无策，相关的基础研究诸如 IHC、western 等都无从说起。

单克隆抗体的用途如此之广，效率如此之高，然而有关它的故事却鲜为人知。更加戏剧性的是，单克隆抗体诞生的时候，人们并没有充分认识到它的价值，更不知道它 会给人们的生活带来翻天覆地的变化。 

故事需要从英国剑桥大学的分子生物学实验室说起，1953 年，沃森（James Watson）和克里克（Francis Crick）在这里发现了 DNA 双螺旋结构。在 1975 年，同样工作于该实验室的阿根廷裔英国 科学家 César Milstein 和德国科学家 Georges Köhler 给世人首次展现了他们有关单克隆抗体开创性的研究。 

我们的故事将要讲述米尔斯坦是如何发现单克隆抗体，首次展示米尔斯坦的工作笔记。单克隆抗体最初只是一种实验室工具，但将其转化为可以在外界使用的东西既不是直接的，也不是必然的。从米尔斯坦的工作笔记中我们首次认识到单克隆抗体是如何从剑桥的实验室走出来，推广到全世界的科学家和实验室中，进而广泛应用于临床。

米尔斯坦和他的团队在将单克隆抗体运送到其他实验室时所面临的运输困难；事实上，其他科学家最初对如何培养和维持抗体几乎一无所知，更不用说知道它们可能的用途。需要注意的是，米尔斯坦起初对于单克隆抗体的认识也相当有限。直到 1977 年他收到了其他实验室大量索取样品的请求，在运输样品的过程中不得不寻求外界的帮助。在一个以给实验室供应血清试剂为主营业务的英国小公司 Sera-lab 的帮助下，他们无意间为单克隆抗体技术的商业化铺平了道路。米尔斯坦和 Sear-lab 间的合作清晰的展示了早年间科学家是如何与商业公司协作完成单克隆抗体从实验室走向市场的过程。所有这些都是在几乎没有公开宣传的情况下完成，也没有风险投资或政府支持。然而，米尔斯坦和 Sera-Lab 的合作为单克隆抗体的大规模商业化奠定了基础。 

我们还能看到为什么米尔斯坦和科勒开发的原创技术没有在英国获得专利，而是成为波兰裔美国病毒学家 Hilary Koprowski 和他在费城 Wistar 研究所的团队取得专利的基础。后者成为首个获得单克隆抗体技术专利的科学家。这在 1970 年代引发了巨大的争议，有关专利的纷争揭示了为研究 科学申请专利的混乱局面，对于那些同时跨界于研究和商业领域的所谓科学家来说，不得不引起重视。

米尔斯坦在单克隆抗体的发现和应用推广方面做出的努力不止于此，他和他的同事们为使用单克隆抗体作为工具来纯化用于药物的天然化合物和作为血型鉴定的试剂铺平了道路。他们的工作还证明了使用单克隆抗体作为探针来研究神经系统疾病和其他大量疾病的病理过程。这为采用单克隆抗体作为诊断工具和迈向个性化医疗的宝贵平台铺平了道路。随后我们还能了解米尔斯坦是如何鼓励使用基因工程来提高单克隆抗体的安全性和有效性，从而使它们能够大规模 应用于临床诊疗。 

在前人的基础上，后来的科学家们不断的改进单克隆抗体技术，从最开始的鼠源化抗体，到人鼠嵌合抗体，到人源化抗体直到现在全世界范围内广泛接受的全人源化抗体。噬菌体抗体库技术、转基因小鼠制备人源性抗体、核糖体展示技术均在改进单克隆抗体性质，使其性质越来越接近人源化甚至全人源化。降低甚至消除免疫不良反应的产生，为人类的疾病治疗提供了诸多的可能性。

单克隆抗体技术的创新和不断迭代正是现代科学研究中多个学科技术的结晶，以此我们可以了解现代精彩纷呈的科学研究成果技术，了解现在的科学家们已经做的、正在做的以及将要做的。除此之外，目前处于研究最前沿，最新的用途之一——单克隆抗体偶联药物（ADC），也是诸多基础实验和临床研究的热点领域。小小的单克隆抗体，所承载的却是半个世纪以来大量科学家的研究成果和结晶，此文只能是以管窥豹，权作抛砖引玉，以飨读者。