表观基因组学能为你做什么？

李升伟/编译 

1990年，随着一项为期15年的对人类基因组进行作图和测序的科学计划开始启动，一个新的科学纪元开启了。但是，即使是到了其成功、严格来说早期完成的2001年，也没有人能够预见到仅仅在几年之后，基因组测序大爆发，变成了一种广泛应用的多用途工具，其应用涉及到了表观遗传学修饰的作图和编码与非编码RNA转录本的全面评估。这种基因组学大爆发后面的游戏转换器，是从规模和能力有限的经典毛细管电泳桑格测序法，转换到基于图像的大规模并行“合成测序”平台。早在后基因组时代的早期、这些技术突破之前就变得清楚的是：除了一级序列外还有其它层级的序列等待着人们去发现，而且，少量的小规模试验性表观基因组计划，包括人类表观基因组联盟（HEC）也得到了启动。在常规的思路上，这些早期的科学计划经历了缺乏解析表观基因组的多维空间结构与功能所需测序能力的阵痛。2006年，当下一代测序平台得到发明后，这些障碍就得到了清除，值得称赞的是，美国国立卫生研究院迅速对这些新技术进行了投资，实施了其ENCODE计划和“路线图表观基因组学”计划。ENCODE计划目标是利用新产生的表观基因组图谱来协助发现和认定基因组中的功能元件，而路线图表观基因组学项目则意在为大多数正常的原初细胞类型制作参照图谱。这些计划的成功已经推动了表观基因组学的推广，并且已经证明了可以在一定程度上应对传染病，同样的科学计划还有近期得到资助的BLUEPRINT计划（欧洲）和DEEP计划（德国），它们已经进入了世界科学的主流；而国际人类表观基因组联盟（IHEC）则在其中扮演了组织协调的作用。在这些计划和相关领域中广泛应用的核心技术，已经在这些年中得到了稳定化、相关标准也已经得到了学术界的认可。测序后染色质免疫沉淀法（CHIP-seq）一直是鉴定转录因子结合和对组蛋白修饰进行全基因组分布作图的标准实验方法。近期，针对基础ChIP-seq 方法进行增加敏感性和分辨率的技术改善工作已经取得了成果，分别形成了纳米测序后染色质免疫沉淀法（nano-CHIP-seq）和外显子染色质免疫沉淀法（CHIP-exo）。与之相对应，DNA甲基化分析方法有十多种实验分析方法，而大多数全基因组研究则集中于其中几种。随着成本的持续下降，这些方法汇聚成了全基因组亚硫酸氢盐测序法，它们以前的成本都是非常的昂贵。外显子测序法已经成为了当前表观基因组研究大爆发的驱动力，相关数据的产生随着测序能力的提高和成本的下降大幅度提高。

表观基因组学能为你做什么？

基因组注释

哺乳动物基因组是庞大而且复杂的。要理解这样的基因组不是一件简单的事情，而单纯针对和基于初级DNA序列的比较基因组学尽管是强有力的，但是不能提供所有的答案。正如几年前所证明的、并且被许多晚近的ENCODE计划论文所强调的那样，染色质标签带来了有效而且精细的调控元件基因组注释，能够指定人们感兴趣的功能或者细胞类型特异性区域。

细胞同一性认定

过去的几年中，事实已经充分地澄清了这样的事实：表观基因组学图谱提供了更多的信息、它们可以单纯地从基因表达数据中得到。不论基因是否得到表达，染色质状态都可以向一种基因活性状态增加精细度，例如：不论染色质是否得到引物化延伸或者螺旋化浓缩，也还能够在被任何基因表达行为调控情况下都使不同程度的阻抑状态下看起来是一样的。这些基因座的精细染色质状态可以在正常的发育和疾病状态下都有清晰的行为结果。

疾   病

正如许多人类疾病研究所昭示的那样，表观基因组学图谱可以用来示踪细胞的起源、分析疾病受累通路和鉴定预测性生物标记物。表观基因组数据也已经被证明对于经由全表观基因关联研究、也就是“EWAS”来精细分析疾病相关性调控元件是强有力的，尤其是当其与全基因组关联研究取得的数据综合应用的时候。

面临的挑战

表观基因组学数据集的视觉化方面的用户友好工具已经得到了很好的开发，在这个领域的其它方面人们还做了大量的工作，包括研发先进的表观基因组浏览器。如果这个领域要持续其快速发展和加强其影响的话，使数据更加可获得将是至关重要的。随着表观基因组学数据集增长到数十万、数百万，最为重要的将是建立一些科学计划来保证满足足够的标准、使数据可以在得到良好维护的高质量数据库中导航和漫游。数据集成中的另外一个挑战是表观基因组的丰富多彩的复杂性的大部分还埋藏在“未知的水域”，许多已知的（表观基因组学）修饰还未得到作图、其它修饰如羟甲基化则进入了人们视线的中心。这种正在产生的各类数据的充分应用将产生对新的、精细的生物信息学工具的与日俱增的需要。

（原文遗失，待查。）

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