疼痛与成瘾性：生理神经生物学研究

李升伟/编译

[题记]是否有可能制造一种非成瘾性类鸦片性止痛药？复习疼痛与成瘾性这个方向的研究工作，包括：阿片的作用机制、兴奋的由来、胶质细胞的激活、寻找新的靶物等。总而言之，终极目标是相同的：在研发一种有效的、非成瘾性止痛药方向上，进行疼痛的生理神经生物学研究。

图1：人类利用类鸦片性药物来缓解和去除疼痛已经有数千年历史了。吗啡类化合物在缓减疼痛感觉方面的神奇效果使得它有4000年的应用历史，成为了这方面的首选药，正如18世纪医学家托马斯•西登汉姆（Thomas Sydenham）所说的：“万能的主赐予人们鸦片这种神药，使成千上万的人们解除了痛苦。”在今天的美国，每年临床医生们要开具两亿张阿片类止痛药处方。但是，众所周知的是，阿片类药物也有它不好的一面。在这些药物止痛的同时，它们还会使人体大脑产生一种电路回馈网络，使用者会产生强烈的幸福愉快感，产生性幻觉、依赖性和成瘾性。一旦使用了阿片类药物，就会产生阿片成瘾性。

1995年12月，美国食品药品监管局核准了俄可汀（OxyContin），这是一种有上百年镇痛剂使用史的半合成阿片药盐酸羟考酮的缓释剂型。其应用理念是延长药物吸收时间，使用者在吞下药片后不会立即出现兴奋感，从而达到一定的预防滥用的效果。这种仿制药可以与原创药一样有效地控制疼痛，因而处方量直线上升。但是，如果使用者用吸毒的方式压碎并吸食或注射药物，就会产生巨大强烈的兴奋感，到了2000年，俄可汀的制造商普渡药业公司就收到了该药物被滥用的报告。普渡公司分析化学部主任詹尼弗•乔达诺（Jennifer Giordano）说，要解决这个问题就如同试图从风浪四起的甲板上用手抓住缆绳那样困难。10年后，阿片处方药滥用和成瘾已经达到了流行病般的规模。2010年，美国有超过16000人死于阿片止痛药使用过度；2009年，这种药物使47.5万人被送入了急诊诊所。美国食品药品监管局药品评价与研究中心管理部副主任道格拉斯•特罗克莫顿（Douglas Throckmorton）说：“这些数字是令人警醒的，它们呼唤每个人去做它们能做的所有事情。”问题在于去做什么？限制使用阿片是不太可能做到的。这些药物对于许多人们来说是唯一能够起作用的止痛药，而受疼痛折磨的病人的数量是令人惊骇的。美国国立药物滥用研究所临床神经科学和行为研究部副主任达夫•托马斯（Dave Thomas）说：“这是一件非常尴尬的事情，因为在我们这个国家有一亿人口处于疼痛折磨之中，他们之中大多数需要阿片药物的治疗，我们必须在治疗疼痛病人与控制疼痛的恶化流行传播之间寻找一种平衡。”所以，科学家们正在急切地研究在机体和大脑中阿片的作用机制，将这些阿片与其它可以限制阿片产生兴奋感的化合物结合使用，抑制这种药物的止痛效果过高，并设计新的滥用控制技术，使成瘾性得到有效的抑制。总而言之，终极目标是相同的：研发一种有效的、非成瘾性止痛药。

作用机理

图2：阿片作用的一种机制：当阿片与神经元膜内的阿片受体结合时，钙离子通道关闭、拮抗阳性电荷的钙离子进入细胞。另外，cAMP水平减少、钾通道打开，允许阳性钾离子逸出细胞。这些事件使细胞超极化，增加了细胞内部与外部环境之间的电荷差异，使得神经元不太可能点火一种动作电位。

   阿片与受体结合后，可以介导疼痛感、饥渴感、愤怒感等生理反应过程。不论是天然产生于大脑或罂粟荚果，还是实验室合成，阿片一般都对与它们作用的神经细胞点火拥有一种抑制效果。通过与细胞膜上的阿片受体结合，这些药物与它们的内源性类似物一样，可以导致细胞内外部之间电荷差异的增加。这种超极化使得细胞更加难以去极化，难以产生一种动作电位或神经脉冲。阿片受体在与疼痛传播相关的神经元如脊髓背侧神经元中是浓度非常高的。通过平息这些神经元的活性，阿片阻抑了疼痛感觉的传播。哈佛医学院的神经病学家和神经生物学家克里福德·乌尔夫（Clifford Woolf）说：“当你用一种如同吗啡那样的药物来推动这种系统的运行时，你才可以分析这些系统的运行机理。”并且，与其它止痛药不同的是，它可以使用每个人、所有类型的疼痛，“只要有足够高的剂量，吗啡几乎具有通用的效果。”但是，因为阿片受体并不仅仅沿疼痛通路存在，这些药物拥有一些令人不快的副作用。在脑干内，阿片可以抑制那些控制呼吸的神经元，在剂量过度的情况下引起窒息。在胃内，这些药物可以使得消化道肌肉失去收缩能力，导致许多阿片使用病人出现便秘。另一个副作用是耐受性：病人使用阿片的时间越长，他得到同样的止痛效果所需要的药物量就越多。而且，毫无疑问的是，最大的副作用来自于其公共卫生影响：阿片是高度成瘾的。当他第一次使用阿片并经历了强烈的兴奋感时，阿历山大·彼德森（Alex Peterson）才19岁。彼德森和他的女朋友刚刚分手，他在少年时代一直喜欢饮酒和服用止痛药，后来他停止服用止痛药后，一天可以喝掉一升伏特加酒。他的酒瘾非常的重，后来得了咳嗽病和高血压，不得不把酒瓶束之高阁。他去医院做了一次直肠镜检，医生给他服用了一种称为芬太尼的阿片止痛药。现年23岁的彼德森回忆说：“那是我第一次使用的真正的止痛药，它给了我一种说不出的欣快感，但是与以前使用的其它任何药物都不一样。”彼德森后来又变得对阿片类药物有依赖性：吗啡、奥可汀、海洛因等任何他能够得到的药物。与许多的成瘾性物质一样，阿片可以刺激大脑的愉快中枢，激活反馈回路来支持药物的持续使用。阿片类药物的靶受体在大脑边缘系统内尤其致密，它是与情感相关的大脑区域。这个脑区神经元内的阿片受体激活可以导致神经元释放多巴胺，给使用者带来兴奋感、欣快感、幸福感和依赖性。彼德森说：“成瘾后，病人常有一种饥渴感、空虚感并最后死去。”

受体的营救作用

图3：兴奋的由来：吗啡对大脑内神经元阿片受体的激活会释放神经递质γ氨基丁酸（GABA）的释放。这种GABA小体导致邻近细胞排出多巴胺，从而引发与阿片相关的欣快感。一些科学家想出一种旨在抑制阿片滥用的方法是将药物的反馈信号与它们的止痛效应去耦联，可能是通过靶向于不同的阿片受体的缘故。有三种类型的阿片受体：μ受体、δ受体和κ受体，但是今天使用的每种阿片止痛药大多被认为与μ受体相互作用，常规地导致神元超极化和静息下来。

20世纪90年代，小鼠研究证明了对δ阿片受体活性的拮抗似乎可以减少与激活μ受体的阿片相关的耐受性和依赖性。14年前，马里兰大学药学院药理科学系主任安德鲁·库泊（Andrew Coop）按照这种机理设计了一种药物。他说：“我的方法是设计一种简单的分子来与μ受体结合并起到促效药的作用，如同阿片常规作用的那样激活μ受体，使细胞去极化；而与δ受体的结合则起到了一种抑制其活性的拮抗剂作用。”经过十多年的研究工作，库泊终于找到了他的答案：UMB425，这是一种天然产生的阿片合成衍生物。他说：“UMB425有正确的治疗谱，到目前为止，动物研究正在得到令人满意的结果。”他的团队从一种用来制造oxycodone和其它药物的天然阿片蒂巴因中合成了UMB425。最大的差异在于它的阿片主链结合有一个羟甲基基团。库泊说：“在小鼠疼痛实验中，这种化合物似乎与吗啡一样有强烈的效果，但是用药5天后，这些动物显示出远低于吗啡平常的耐受性。为什么有两个靶分子的药物几乎没有副作用，还不完全清楚。”明尼苏达大学药学院的药物化学家也报道了μ受体激活结合抑制δ受体活性的靶向药可以减少药物的耐受性。他认为，阿片对神经元的作用机理比激活单个阿片受体的机理复杂得多。他正在获得一些证据证明阿片受体还可以形成异类聚合体，也就是受体复杂体，阿片类药物可以与这些结构体结合。例如，吗啡似乎可以激活μ受体和δ受体的异类聚合体并单独刺激μ受体。这可以解释为什么库泊的药物可以有助于减少耐受性。UMB425可以拮抗阿片激活的δ受体，成为μ-δ复合体的一部分。很多研究者正在思考将这些受体的结合体作为药物的靶标，其复杂程度是非常高的。研发这些令人日思夜想的受体复合体药物可以产生一些化合物，破坏了日常阿片激活的反馈或耐受通路。近来，他的团队发表了对一种新的药物候选物MMG22的研究结果，它对于阿片μ受体起到一种激动剂作用，同时又对代谢亲和性谷氨酸盐受体5起到一种拮抗物作用，后者与激动性神经递质谷氨酸盐相结合。MMG22部分来源于阿片氧吗啡，它可以靶向于上述两种受体的异源聚合体，两者都可以表达在后侧角内的神经元内，这个脊髓内的区域可以接收感觉信息，对于疼痛传播来说是重要的。在小鼠实验中，MMG22可以极端有效地阻抑疼痛。波托该斯说：“它是我们已经发现的最强烈止痛药，是我们在文献上所未见到的。”最重要的是：“它没有什么耐受性。”换句话说，他的小组研发了一种药，它比吗啡有效许多倍，在长期使用中不需要越来越高的使用剂量。最后，这种药物可以在炎症的动物模型中起作用，这种类型的疼痛总是不能用阿片很好地治疗。这种药物的缺点是它分子量太大了，不能穿越血脑屏障，不像库泊发明的药物是一种小分子，所以它必须直接注射入中枢神经系统，不能口服。并且，因为研究方法的限制，该团队并不能检测出小鼠是否变得依赖于MMG22。不过，明尼苏达大学的一支转化研究团队现在正在将这种药物做人体实验。波托该斯小组还研发了另一种药物分子称为NNTA，它只能在阿片μ受体与阿片κ受体串联结合时激活之。在人体胚胎肾细胞内只有阿片μ受体，这种药物是这种受体的拮抗剂，可以终止受体的结合。波托该斯说：“当它被注射入小鼠脊髓时，这种药是一种极端强效的止痛药，真正来说，它很少有物理依赖性。”

超越神经元

神经元不是唯一一种与疼痛相关的细胞。在过去几年中，新的证据已经证明疼痛与脑胶质细胞有联系，它们在中枢和外周神经系统内起到一系列的重要作用。科罗拉多大学博尔德分校的神经科学家琳达·瓦特金斯（Linda Watkins）研究胶质细胞已经有一段时间了，他说：“我们和其他一些科学家已经得出了同样的结论：免疫性胶质细胞在每种疼痛模式中都被激活了，在每种临床相关性动物模型中，只要你阻抑了它们，你就可以阻抑疼痛。”阻抑胶质细胞活性的一种方法是干扰收费站样受体4（TLR4）。瓦特金斯说：当这种受体在胶质细胞内被激活后，它可以导致神经兴奋性物质释放从而扩增疼痛信号。这样，它释放出一些阿片类物质如吗啡，激活了TLR4，减少了它们自己的止痛效果。其后，它可以阻抑TLR4，从而改善阿片的止痛效应。由于不能确认这种事情是否发生，瓦特金斯及其同事在大鼠体内进行试验。他们使用的(+)-纳洛酮是一种用来治疗阿片使用过量的审批药的立体异构物。作为一种TLR4拮抗剂，(+)-纳洛酮对于阿片受体没有什么效果。瓦特金斯说：“当大鼠使用(+)-纳洛酮后，再行使用吗啡，吗啡可以阻抑疼痛，但是不能激活胶质细胞。”显而易见的，出于一些还未清楚的原因，这种联合用药似乎并不能够影响大脑的反馈网络。尤其说来，这种联合用药动物模型对于吗啡来说没有什么“位置优先性”，是一种常用的措施用来在不影响动物正常机能的情况使用药物。瓦特金斯正在向FDA递交一份报告来推进(+)-纳洛酮进入临床试验过程。

新的靶物

   图4：机体内的阿片受体：阿片类药物散布在人体各个部位内，但是只有几个关键的区域与阿片类药物的主要效果（及其副作用）有关。

尽管实验室研究取得了这些进展,一些人还是担忧靶向于这些阿片受体可能同时引起神经元点火。一些科学家如哈佛大学的乌尔夫正在寻找新的方向，比如靶向大麻素、辣椒素和其它有止痛作用的受体。他说：“我自己的看法是与其试图作用于阿片受体系统，还不如寻找其它完整的替代战略。”乌尔夫指出了一些有前途的方法。他说，钠离子通道可以独特地表达在疼痛神经纤维内，看起来是很吸引人的药物靶，而且，富含于疼痛通路内钙离子的特定亚基也是很有吸引力的。例如，研究人员最近发表了一些证据表明，一种蜈蚣毒素内的化合物可以比吗啡更好地平息啮齿类动物体内的疼痛，该毒素的靶物是一种钠离子通道，它的功能在那些不能感觉到疼痛的人体内是丢失的。为了分析大麻素的止痛效果，一些科学家筛选了100万种化合物，了解它们是否能够抑制那些可以折断运动性失语症酰胺的酶的作用，这种胺是一种内源性大麻素神经递质。其结果是增加了运动性失语症酰胺，激活了天然大麻素受体，从而达到了止痛效果。他们现在正在从这些化合物中研发一种药物，虽然它们很可能不如阿片那么有效。研发这么一种不太有效的药物是一种艰难的买卖，但是它有其他的优点如安全性，如果你过量使用阿片类药物，心脏不会停止跳动，呼吸不会停止，但是使用者还是死了，死于阿片类药物。

[资料来源：The Scientist]

注：首次发表于科学网，欢迎转载和分享。

原文链接：

http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/38989/title/Pain-and-Progress/

附件：原文

Pain-and-progress.doc