奇怪的病毒DNA告诉生物学家们生命的秘密

科学家们发现：感染细菌的噬菌体病毒有专门的酶来制造具有替代性核苷碱基的基因。

编译 李升伟

在这个计算机模拟插图中可以看到，噬菌体病毒攻击大肠杆菌细胞，在它们的DNA中可能具有独特性的化学物质。 

在地球上可以找到“外星人”的基因组。一些感染细菌的病毒使用一套替代性的遗传学字母表，它迥然不同于几乎所有其他生物体使用的遗传密码。现在，有两支团队已经阐明了这个系统是如何工作的。

        超过40多年的研究表明，几十种这些噬菌体是如何用一种叫做2-氨基腺嘌呤的化学碱基来书写它们的基因组的，它简称Z，而不是腺嘌呤－－遗传学教科书的A、T、C和G中的A。

        “长久以来，科学家们一直梦想着增加碱基的多样性。我们的工作表明，大自然已经产生出了一种这样做的方法。”中国上海科技大学的计算生物学家赵素文和她的团队在2021年4月29日的一篇美国《科学》论文中写道，文章展示了“Z-DNA”是如何被制造的。法国的研究人员在同一份期刊上的另外两篇论文中也描述了类似的见解。

        这项工作是开创性的，合成生物学家、美国佛罗里达州阿拉楚瓦应用分子进化基金会的创始人史蒂文·本纳（Steven Benner）说，他将其与美国微生物学家卡尔·沃斯（Carl Woese）的发现相媲美：后者发现了单细胞生命的一个新分支－－古细菌，“这是自半个世纪以前沃斯发现古细菌以来首次发现‘影子生物圈’。”

键的增强器

        20世纪70年代末，苏联科学家首次在一种叫做S-2L的噬菌体中发现了Z-DNA，它是一种感染光合作用细菌的噬菌体。他们发现，这种噬菌体DNA在两根螺旋链熔化分离时的表现很怪异。与连接A和T的键相比，G和C碱基之间形成的键在更高的温度下断裂，噬菌体DNA表现得好像它主要是由G和C制成的。但苏联团队的进一步分析表明，噬菌体已经用Z取代了A，它与T形成了更强的键。

“这看起来像是一种不合道理的东西，”法国埃弗里大学的发明家和遗传学家菲利普·马利埃尔（Philippe Marlière）说，他领导了《科学》研究论文的其中一篇。“为什么这个噬菌体会有这样一个特殊的碱基呢？”

    后续研究表明，S-2L噬菌体这种很亲切的基因组对DNA消解酶和其他细菌使用的抗噬菌体防御物具有耐药性。但研究人员不知道Z-DNA系统是如何工作的，也不知道它是否常见。Z-DNA只是噬菌体DNA中已知存在的众多修饰之一。

    为了回答这些问题，由马利埃尔和巴黎巴斯德研究所的生物化学家皮埃尔-亚历山大·卡明斯基（Pierre-Alexandre Kaminski）领导的一个小组在21世纪初对该噬菌体的基因组进行了测序。他们发现一种基因可能参与制造Z-DNA的一步，并且该基因是其他基因组中所没有的。当时这个序列在基因组学数据库中没有匹配序列，而且团队对了解Z-DNA基础的探索陷入了死胡同。

    马利埃尔和他的同事为S-2L基因组申请了专利，而且将其公之于众，他还继续在基因组学数据库中进行搜索。最后，在2015年，该团队获得了成功：一种感染弧菌属水生菌的噬菌体拥有一个与S-2L基因组中内含基因相匹配的基因。该基因编码了一种类似于细菌用来制造腺嘌呤的酶。 “那是一个令人兴奋的时刻，”马利埃尔说。

    2019年，赵素文的团队也发现了类似的数据库匹配基因序列。这两个团队都证明，这些噬菌体都有一个名叫PurZ的基因。这个基因编码一种酶，在细菌细胞中的前体分子产生Z核苷酸中起着早期但关键的作用。 然后，他们鉴定出了该噬菌体感染的细菌基因组中编码的其他酶，从而实现了对这一通路的完整认识。

    但一个关键问题悬而未决。各个研究小组鉴定出来的酶产生了Z-DNA的原料物，一种叫做dZTP的分子。但这并不能解释噬菌体是如何将分子插入DNA链中的，同时排除了A碱基(以一种叫做dATP的化学物质的形式)。

    在这里，各个团队的结论略有不同。在弧菌噬菌体基因组中的PurZ旁边有一个基因，它可以制造一种叫做聚合酶的酶，可以复制DNA链。 马利埃尔和卡明斯基发现，噬菌体聚合酶将dZTP并入DNA，同时切断了任何被引入的A碱基。“这向我们解释了为什么A被排除在外，”卡明斯基说。“这真的很壮观。”

    赵素文认为这并不是故事的全部。她的研究表明，需要另一种噬菌体酶，它分解dATP但保护细胞内的dZTP。她的团队发现，相对于dATP，增加dZTP水平足以欺骗细胞自己的聚合酶来产生Z-DNA。

迷人的联系

    “有很多事情是我们还不知道的，”赵素文说。目前尚不清楚宿主是如何阻止Z碱基进入DNA的。同样还不明确的是，读取DNA的细胞机制是如何制造出与Z-DNA打交道的蛋白质的，它所形成的双螺旋分子，其形状与普通DNA分子略有不同。卡明斯基补充说，目前还不完全了解Z-DNA是如何被复制的（这个过程除了聚合酶外，可能还需要专门的酶）。 “我们仍然不知道整个系统是如何工作的。”

    美国乔治亚州亚特兰大市埃默里大学的生物物理学家大卫•邓拉普（David Dunlap）说，在研究Z-DNA时，宿主酶的功能可能会得到改善或损害，他发现了一种大肠杆菌酶挣扎着缠绕和弯曲这个独特性的双螺旋结构。发现更多含有Z-DNA的噬菌体、以及参与制造该分子的基因，应该有助于研究人员了解噬菌体如何从使用这种Z-DNA中获益。

    赵素文说，拥有这些基因可以加速Z-DNA的潜在应用，使制造Z-DNA更容易、更便宜。Z-DNA的强壮性可以使新兴的DNA数据存储技术更加稳定和持久。由精确排列的Z-DNA组成的纳米机器被称为DNA折纸，可以折叠成形得更快。法国小组正在致力于将该分子结合进入细菌基因组。 “我们得到了被Z-DNA入侵的大肠杆菌细胞，它并没有我所担心的那么有毒，”马利埃尔说。

    本纳的研究已经将遗传学字母表扩展到包括几种人造DNA碱基，他希望这项新的研究能使争论不休的研究人员们能够意识到改变遗传学字母表的力量。“自然界在同一方向上迈出了一小步，这一事实可能是让分子生物学界了解DNA可以得到改良所需要的知识基础和文化氛围之一，而且这是有益的，”他说。

资料来源：Nature