中医药需科学地传承，不能弃之或自流----

       如何恢复中药在乙型肝炎治疗中的重要作用

(注：此文是去年本人在一次国内学术会议上的大会发言，建议在肝脏病领域方面加强中医药研究；我不是中医，也不甚理解中医理论，但从医经历让我可视中医药存在。因历史原因中医理论中确实存在现代人甚难理解的“文字”，但感觉已逐步在实践中被扬弃，而临床实践中可以体会到中医药有其“真诚”的一面。历代名医均是当时代的精英，虽无现代科技认知，但我们不能无端怀疑古人的智慧，面对疾病的痛苦与生死，完全使用精神疗法，将其归于巫学与玄学。所以我不赞成“新语丝”中有关文章偏执地将中医当作打假的对象。应该科学地改造、修正、利用这门学科，用现代科学赋以新的内涵，使其健康起来为人类服务。

在当前医改大潮中，医院已经成为逐利的场所，不可能自发萌生“仁者之心”，目前临床上中（成）药被滥用的主力军不是中医。从这个意义上说，医者需要切实的医政监督与医德教育，患者需要有医学常识与自我保护意识。)

前言

从我国临床医学的历史看，中医与中药制剂在乙型肝炎的治疗上曾占有重要的地位，在核苷类等抗病毒药物发明之前，有很多种中药与中药制剂用于临床，如五味子、甘草、水飞蓟草、叶下珠草、齐墩果等制剂；这类药物在肝病、包括乙型肝炎的治疗中发挥着根本性的作用，而且至今仍在临床上使用。不过近年来由于从国外引进的各类抗病毒药物在临床上取得明显的疗效，而国内这些传统药物的相应药理研究没有跟上，竟然导致这些有明显疗效的药物其用量与影响力从临床逐步退却，甚至在我国的《乙肝指南》中失去应有地位 ^[1]，这是令人遗憾的。笔者认为应加强这类中药的临床药理研究，用现代药学理论与实验医学技术证实这些药物在乙肝治疗中的作用机理，恢复其在乙肝治疗中的应有地位，并推广至国外的医药研究与临床。

“疏肝理气”“清热解毒”“祛瘀通络”是关于中药功效的中医专业术语，有许多中药具有这种药理作用。在肝病领域，其功能用现代医学词汇来理解，实质上是缓和肝组织的免疫病理冲突，减轻肝脏炎症反应而发挥保肝降酶抗炎的作用。除外中毒或代谢性肝炎，临床上大部分肝炎为病毒性疾病，主要是慢性乙型肝炎。现代医学已经明确证实乙型肝炎的免疫发病机理，肝脏损害由免疫病理所致，也为用肾上腺皮质激素抑制免疫反应取得的疗效所证实。但自从上世纪60年代以后，导致肝炎的病毒（HAV,HBV,HCV,HDV,HEV,HGV等）相继被发现与鉴定，在现代免疫学概念中，抑制免疫反应不利于病毒的清除，因此免疫抑制治疗从临床中逐步退出以至基本消失。

虽然抗病毒药物的有效性从根本上改变了人类在乙型肝炎治疗中的被动局面，但从药理机制上分析，这类药物并不能清除病毒，终止HBV慢性感染，对肝脏的保护作用是建立在病毒被抑制的基础上的，其对病毒导致的肝细胞破坏、肝功能损害、以及肝纤维化与肝硬化等免疫病理效应并无直接药理作用，因此疗效相对滞后；在临床上单纯抗病毒而排斥保肝降酶、消除肝脏炎症的药物治疗，已逐步显示出理论上与临床上的片面性与局限性。对患者机体而言，治疗炎症性疾病与保护肝脏是首要的，临床循证医学显示保肝降酶类中药可以明确而迅速减轻肝细胞损伤与肝组织炎症反应，其作用机制与抗病毒药物不同，不是抗病毒药物可替代的，而且长期应用并不显示其有抑制免疫系统的副作用。明确与验证这类药物的药理机制，恢复这类药物在临床上的应用，将会使乙肝患者的临床治疗更加科学与完善，同时对这类中药制剂走向国际更广泛的临床领域有直接的推动作用。

 1．HBV的致病性：

《乙肝指南》提出“慢乙肝治疗的根本目标是清除或永久性抑制HBV，从而减低病毒的致病性和感染性，”从而引入有关HBV致病性的概念。病毒的致病性主要表现为两个病理层面：细胞毒性（cyto-pathic virulence）和免疫毒性(immune-pathologic virulence)。细胞毒性主要是指感染时病毒或病毒产物对宿主或感染细胞生存状态的干扰与损伤^[2]，免疫毒性是指病毒或病毒产物激发的免疫反应导致的宿主或感染细胞的免疫病理损伤^[3]。HBV以人类为唯一宿主，可以在慢性HBV感染者的肝组织和循环中长期存在，造成持续或终生病毒血症。基础与临床研究证实HBV无细胞毒性^[4]，现实中存在数量众多的终生HBV血症的无症状携带人群证实了这点。《乙肝指南》提出“免疫耐受期”ALT正常病人不推荐药物治疗，正是基于HBV无细胞毒性的理论。在我国数量庞大的慢性HBV感染者（约一亿之多），就其中三千万慢性肝炎患者而言，相当部分的慢性乙型肝炎在经历一次或数次肝功能损害后，在病毒继续存在状况下病情持续缓解，这表明HBV的存在并不直接损害肝细胞，肝细胞的损伤是由免疫病理导致的。在临床与动物模型研究中获得大量可靠的证据表明HBV的致病性是由特异性免疫反应造成的^[5,6]，HBV具有的是免疫毒性，在没有免疫病理发生的前提下，HBV没有致病性。

2. HBV的免疫毒性

免疫毒性是指机体的抗病毒免疫反应所致的感染细胞与组织的损害，是一类以人类为长期宿主的病毒的共同致病机制，其临床的潜伏期及病程与特异免疫反应发生的周期密切相关。免疫反应与免疫病理的发生需要有靶抗原的介导，在急性HBV感染的临床与猩猩HBV感染的模型中，已经证实急性乙型肝炎的靶抗原是HBV的膜抗原HBsAg^[7]，抗HBsAg免疫应答可以清除感染细胞与游离的病毒，患者仅呈现一过性病毒血症与免疫病理现象。慢性HBV感染者缺乏对HBsAg免疫应答,所以感染发生时不伴随免疫病理现象，其感染过程是静悄悄的，不作血清病毒学检查难以知觉。慢性HBV感染患者的机体既不能清除感染细胞与游离的病毒，但也不显示免疫毒性，这种状况可以维持终生。

导致慢性乙型肝炎免疫病理的靶抗原是病毒的核心抗原HBcAg^[6,8]，慢性HBV感染者一般都具有正常的抗HBcAg免疫应答，因HBcAg位于感染细胞和病毒颗粒内而免受免疫攻击⁽⁴⁾，因此肝组织不发生抗HBcAg免疫病理。但从基因序列分析，HBcAg存在膜表达的分子基础，一旦HBcAg获得膜表达特性，由HLA—Ⅰ限制的CD8+T细胞就可识别并攻击有HBcAg膜表达的感染细胞引发肝组织免疫病理^[6]，此时病毒显示出免疫毒性；所以在慢性HBV感染中病毒的致病是有条件的，源于病毒池中出现有HBcAg膜表达的致病株，诱导感染细胞的免疫病理损伤。

慢性肝炎的免疫清除发生在肝细胞水平，血清ALT越高提示免疫系统攻击感染细胞的应答强烈，因感染细胞损伤，造成病毒复制减少，循环病毒补充不足而数量下降，但这并不表示机体启动对HBV的免疫应答，从损伤细胞释放组装完成的HBV颗粒，可以继续感染其它正常与新生的肝细胞。免疫清除带来肝细胞损害，却不能终止病毒感染，这种有害无益的免疫清除从理论与临床上都是需要加以抑制的。

3．慢性HBV感染免疫毒性发生机制

如上所述，慢性HBV感染病毒的致病性是源于病毒池中出现有HBcAg膜表达性能的致病株。HBV自然株无HBcAg膜表达特性，所以慢性HBV感染时尽管发生抗HBcAg免疫应答，却不伴随抗HBcAg应答的免疫病理。但HBcAg（c）基因的前c区有跨膜序列，一般情况下前c/c区合成的肽链，由跨膜段驱动进入内质网后，跨膜段被内质网酶酶解，游离部分折叠成HBeAg分泌至胞外。当前c区变异或内质网内酶功能受损(肝脏中毒性损害)时，跨膜段未能被酶解，就可将前c/c区合成肽链（包括HBcAg）铆在内质网并转移到细胞膜上，成为免疫攻击的靶抗原。基础与临床病理研究证实感染肝细胞中HBcAg存在胞浆与胞膜分布差异现象。慢性乙型肝炎免疫病理发生时受攻击的是具有HBcAg膜分布的肝细胞或病毒，并不针对病毒池中病毒整体^[9]。

HBV致病株的发生基于病毒变异，产生有HBcAg膜表达特性病毒株的出现。但要导致临床上显性病症，致病株在有HBcAg膜表达性能前提下，还需具备时效上、复制率、感染力等优势，才可能与原先存在的自然优势株竞争而获得相应的空间，这涉及到多位点的复合变异，这需要各种突变位点的积累，相对概率较低，因此致病株导致临床疾病现象大多在慢性感染后几年或十几年后才出现，这种感染后超延迟发病的现象是慢性HBV感染所特有的^[10,11]。由于肝细胞损害仅仅与致病株的数量有关，致病株在病毒池中相对值与绝对值的变化直接影响HBV慢性感染者是否发病和发病后不同疾病谱。临床检测的循环HBVDNA仅代表病毒总体，并不反映致病株的数量。所以肝细胞损害与血清HBVDNA并不直接相关^[9]。

4．抗病毒治疗的局限性

从抗病毒药物放入药理作用分析，持续抗病毒治疗并不能彻底清除病毒终止HBV慢性感染^[12]。在爱滋病治疗中持续抗病毒治疗是以延长患者生命为目的[13]，而对慢性HBV感染，威胁患者生命的严重并发症发生或进展是概率性的，相当部分患者不存在需要持续抗病毒以延长生命的状况，大部分慢性乙型肝炎发病在青壮年时期，而慢性HBV感染状态基本上是终生的，这意味持续抗病毒治疗^[14]将持续半个世纪，这在患者的心理上和生理上以及药物的药效上均是难以承受的。强调病毒的潜在危险而忽略药品的潜在危险，因此持续抑制HBV的治疗方案是否现实与合理需要磋商。

抗病毒治疗可以抑制病毒数量，减少病毒蛋白合成，从而阻止免疫系统对感染细胞的攻击，抗病毒药物没有直接的抗炎症与抗游离病毒的药理作用，也未包含抵抗肝组织纤维化的药理作用。核苷类药物抑制敏感的病毒株，在病毒因药物压制处于低水平的状况下，并不能排除耐药性致病株的少量存在，免疫病理也可能以临床隐性状态存在，因此持续或终生使用核苷类药物以防止肝硬化发生的远期疗效有待进一步论证，而长期应用诱导耐药株发生机制是存在的^[15]。

回避临床肝细胞损害与血清HBVDNA数量不相关的现实，不恰当地延伸了抗病毒药物作用，导致无明确疗程的抗病毒治疗。HBsAg的自然转阴率非常之低，核苷类药物没有免疫药理作用，因此抗病毒疗程等待以HBsAg血清学转换为治疗终点是不现实的。HBeAg血清学转换的自然发生率很高，发生后不意味随后会出现HBsAg转换和慢性肝炎终止，因此不能凭借其结束抗病毒治疗。

5．抑制肝细胞免疫病理损害，恢复中药的保肝降酶治疗作用。

抗病毒药物的作用不直接抑制免疫病理反应，其抗肝组织炎症疗效是间接并滞后的。针对免疫发病机理、抑制免疫病理是直接措施。非特异免疫增强药物并不能打破对病毒的特异耐受，终止慢性HBV感染，反之可增强免疫病理反应，不利于减轻肝脏炎症损害。在已知免疫病理损害状况下，应用免疫促进治疗是不合理的。慢性HBV感染者并未显示因胸腺素不足而致T细胞不成熟，或TH1和TH2细胞失衡的系统性表现而需要免疫增强与重建的病理基础。

由于国内外部分专家错误地认为肝功能损害（ALT异常）是机体启动了抗病毒机制，逻辑地推理抑制免疫反应不利于病毒的清除，这是上世纪80年代来，临床上逐步取消免疫抑制治疗（如肾上腺皮质激素）在乙型肝炎治疗中应用的根本原因，也是某些专家不承认也不理解临床上众多中药类保肝降酶制剂的作用，导致一些在临床上常用的、有明显疗效的中药制剂不被《乙肝指南》所重视。如上所述，免疫病理的发生是感染细胞内病毒抗原分布的改变导致免疫攻击，被免疫清除的是感染细胞而不是病毒，这个认识上的重大误区直接导致《乙肝指南》在临床治疗措施上的偏颇。

免疫抑制治疗直接控制免疫病理的发生，治疗作用更为直接，临床资料显示某些药物在肝功能复常，肝脏炎症反应缓和上的疗效远比抗病毒药物迅速。在抗病毒治疗抑制病毒过程中，在病毒被有效抑制前，用免疫抑制药物抑制感染细胞的免疫病理反应，尽量保护或保留被感染的细胞，两者药理机制和作用环节不同，并不矛盾。虽然两者在本质上均不能最终清除病毒，然各有所长，如何合理或联合应用，是需要与值得我们进一步研究的。在我国以往几十年的临床研究中，一大类传统治疗肝病的中药或中药制剂，在保肝降酶上有明确而迅速疗效，提示其可能具有抑制免疫病理的作用，而且长期应用并不显示具有耐药性的产生或肾上腺皮质激素类药物的副作用，研究这类药物在抑制肝细胞免疫病理中的机理，是慢性乙型肝炎治疗中的一个重要领域。