治疗性乙肝疫苗是上世纪末（1995）由“乙肝免疫发病机理”的起始人，美国Scripps国的Chisari提出的（therapeutic vaccine）。Chisari是个免疫学家，他的“乙肝免疫发病机理”和“治疗性乙肝疫苗”对我国乙肝研究的影响甚大，治疗性疫苗研究原先主要是针对肿瘤的，在病毒性疾病中的应用是Chisari开创的，首先就是治疗性乙肝疫苗，并由动物试验进入临床试验；国内相关研究也很早开始了，上世纪80年代在武汉开会期间获知国内著名微生物学家闻玉梅院士介绍改造抗原分子，打破乙肝患者表面抗原免疫耐受的研究内容，甚感兴趣，本人也积极咨询并参与本单位的相关立题研究，目前国内已有上海、广州、重庆的三家相关机构的研究产品进入了I、II期临床实验，人们寄予了很大的希望。然而随着病毒学和乙型肝炎临床学研究的深入，该研究项目受到了极大的挑战与阻力，20年来始终未能走出研究领域进入临床应用。现在看来该研究的免疫学原理仍然是正确的，但从病毒性疾病的病理学和临床学研究发展分析，实施的对象有问题，应用后可能出现的后果为众多临床学家所置疑，临床应用后可能出现的风险在专家的逻辑推理之中。

 

新型疫苗研究的目的是打破对乙肝病毒表面抗原的耐受，因此新型疫苗都是以表面抗原为基础改造了免疫原的生物大分子；对表面抗原耐受人群可以分成两类，一类是对现有乙肝疫苗无应答者，新型疫苗如能激发这群人的免疫应答，那将可以保护这部分人免受乙肝病毒感染而成为新的病毒携带者。另一类就是已经感染了病毒的病毒携带者，因为表面抗原是乙肝病毒被清除的靶抗原，激发相应免疫应答可以清除病毒。而新型疫苗的初衷是针对后者的，所以命名为治疗性乙肝疫苗。

 

以现在病毒学和免疫学的基础看，这个命题就有问题，因为免疫系统本身在清除病毒上就有局限性，没有进入细胞识别与清除病毒的机制，对于感染病毒而无膜抗原改变的感染细胞无能为力，因此即使有相应抗体的存在体内还可能有病毒的残留。在病毒性疾病领域内，以往疫苗的概念都是预防性的，治疗性疫苗尚处于研究阶段，尚无成功的先例。

 

乙肝病毒是寄生于人类一个很特殊的病毒，无细胞毒性，可以在人体内长期存在，清除病毒与感染细胞的靶抗原是病毒表面抗原，而病毒表面抗原除了在病毒颗粒表面，也分布在感染肝细胞膜表面，病毒携带者因机体对其耐受，所以免疫系统不会借助表面抗原攻击感染肝细胞，导致肝组织损害。另一方面由于在体内没有免疫压力的限制，病毒逐步扩散，肝细胞可广泛受累，细胞膜上均分布有病毒表面抗原，有如插上已被感染的标记；应用治疗性疫苗一旦有效，打破对表面抗原的耐受，产生相应的免疫应答，除了能清除血清中游离的病毒，将直接攻击被感染的肝细胞，诱发的免疫病理损害对肝组织可能是灾难性的，原先没有疾病表现的病毒携带者可立即成为肝炎病人，甚至是重症肝炎，等病毒还没清除之前，肝脏的损害已经十分严重了。由于我们至今无法估计病毒携带者肝脏有多少肝细胞受累，因此也无法推测免疫耐受一旦打破，患者要付出多大的肝组织损害的代价，这样的治疗性乙肝疫苗，如医者与患者清楚机制的话是不敢轻易尝试的。据说治疗性乙肝疫苗可能通过非溶细胞机制清除细胞内病毒，这样的假说尚无实验与临床研究依据和免疫学病毒学基础理论依据。

 

人群中占10-20%的乙肝疫苗无应答者才真正在期待新型疫苗，协助他（她）们的免疫系统打破对HBsAg的耐受，保护他（她）们免受乙肝病毒的感染与损害，是消灭乙肝病毒的根本，治疗性乙肝疫苗的研究应适时调整方向，“化鸡肋为神奇”， 服务于这部分人群，才是真正的目标，也是这部分人的福音。希望领衔此国家级甚至国际级大项目的院士们能互相配合，让我们看的到乙型肝炎被消灭的希望。