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SIRT1是细胞应激反应和基因组完整性的重要的调节因子,它在肿瘤发生过程中的作用尚存争议。但已有报道,SIRT1在许多实体瘤中为肿瘤抑制因子,在许多癌症(包括恶性血液病)中表达增强。在慢性髓细胞性白血病中SIRT1会促进白血病发生,靶定SIRT1将增强慢性髓细胞性白血病对酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。本文研究了SIRT1在AML中的作用,发现在含有信号通路激活突变的AML样本中,SORT1在蛋白而非RNA水平上呈高表达。在FMS样酪氨酸激酶3-内部串联重复(FLT3-ITD)+的细胞中,SIRT1的蛋白表达水平受FLT3激酶活性调控。此外,SIRT1的功能以依赖FLT3-ITD的方式、ATM-DBC1-SIRT1为轴线被调控。在MLL-AF9诱导小鼠白血病模型或者共表达FLT3-ITD的AML-ETO中,SIRT1扮演安全卫士的角色,抵消致癌基因诱导产生应激反应。幼稚白血病细胞的存活依赖于SIRT1的活性。药物靶定处理SIRT1或者RNAi介导的敲降会抑制AML细胞生长并能增强其对酪氨酸激酶抑制剂和化疗的敏感性,这一作用效果是p53的活性恢复所导致的。数据显示,在克服确定亚型AML患者的原发性耐药上,靶向处理SIRT1是一种很有吸引力的治疗策略。
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GMT+8, 2024-9-27 06:12
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