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[转载]神经髓鞘脂质-神经信息传递的马其顿防线 | The Innovation
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髓鞘是一种富含脂质的多层膜，包裹并隔离神经细胞的轴突，从而显著提高神经信息传导速度和准确度，对于维持神经系统的正常功能发挥着不可替代的作用。本文多角度详细介绍了在髓鞘形成和维持过程中，脂代谢所扮演的重要角色，并重点阐明了髓鞘脂质代谢障碍在阿尔茨海默病、脑白质营养不良等多种人类疾病中的影响。
图1 图文摘要
大脑的各项功能均依赖由髓鞘保护的神经快速准确传递信息。髓鞘独特的生化特性之一是脂质与蛋白质的比例相对较高，髓鞘中超过70%的成分为脂质。髓鞘中最丰富的脂质包括胆固醇、鞘糖脂和缩醛磷脂，每种脂质在髓鞘发育和功能中都起着关键作用。中枢神经系统的少突胶质细胞和外周神经系统中的施旺细胞是髓鞘的生产工厂。
胆固醇是中枢及外周神经系统中最丰富的脂质。脂质转运蛋白和髓鞘结构蛋白被证明在维持髓鞘胆固醇水平方面起着关键作用，它们的缺失会降低胆固醇含量，同时伴随着髓鞘缺失。加强胆固醇在髓鞘形成中的作用的补充方法包括药物和靶向激活胆固醇合成的上游调节因子。
鞘糖脂是一种主要的糖脂亚型，包括半乳糖脑苷脂及其硫酸盐，在内质网中合成。它可以通过脂质双层间的反向相互作用增强髓鞘的稳定性，对于正常的髓鞘结构及其长期稳定性是必不可少的。
缩醛磷脂在过氧化物酶体中部分合成，在髓鞘中特别丰富。在富含髓鞘的白质中，缩醛磷脂占总磷脂的30%以上，相比于灰质中的比例更高。醚连接烷基链使得缩醛磷脂具有疏水尾巴，横截面积较窄，可以增加髓鞘膜中的液体的流畅度。
髓鞘脂代谢受到各种分子决定因素的严格调节，其中最突出的包括SREBP，mTOR复合物，PPAR和QKI。这些调节因子能够促进髓鞘和髓鞘脂质达到稳态。
在PPAR家族中，PPARβ在大脑中大量表达，与髓鞘形成和稳态特别相关。在脊髓损伤后组织修复期间，少突胶质细胞中的PPARβ表达也有上调。SREBP主要参与激活胆固醇和脂肪酸生物合成基因的转录，这些基因对髓鞘形成至关重要。而QKI 依赖性共激活的缺失可以显著破坏 SREBP2 介导的胆固醇生物合成途径相关蛋白的转录，引起髓鞘的不稳定并导致严重的先天性髓鞘减退症，伴有运动缺陷和高发病率。mTOR活性被证明需要在髓鞘形成过程中被严格控制，因为抑制和过度激活都会干扰髓鞘稳态。
在成年人尤其是老年人中，脂质代谢在支持髓鞘维持和可塑性中的作用值得特别关注。虽然传统上髓鞘被认为是高度稳定和代谢惰性的，但髓鞘维持现在更被理解为一个动态和活跃的过程。例如，QKI缺失就将导致脂肪酸延伸和不饱和度降低，损害髓磷脂周转所需的脂质合成，阻止髓鞘膜更新。
髓鞘脂质的相关变化也出现在多种疾病中，例如阿尔茨海默病——痴呆最常见的原因之一。影像学研究显示，症状前的家族性阿尔茨海默病例就已经出现脱髓鞘表现。小鼠模型中也表现出显著的皮质和海马脱髓鞘，加剧了与记忆相关的缺陷。此外，脂质代谢障碍还是导致多种脑白质营养不良疾病的罪魁祸首。
总结与展望
尽管存在大量研究来解决髓鞘和髓鞘脂质之间的相互关系，但仍有多个问题未能解决。例如，不同类别髓鞘脂质的功能仍然知之甚少，且这些脂质的来源可能与环境相关。在过去的十几年中，颠覆性的发现激增，不仅增强了我们对大脑可塑性的理解，还为解决认知能力下降或功能障碍的创新策略提供了新的见解。阐明髓鞘脂质稳态对髓鞘可塑性的贡献，以及它在稳态下影响我们的精神健康的程度，并依此开发神经疾病的新疗法，显示出令人非常兴奋的前景。
责任编辑
周宝文 上海交通大学 赵 耀 中国科学院化学研究所
本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第四卷第一期以Review发表的“Myelin lipid metabolism and its role in myelination and myelin maintenance” (投稿: 2022-03-21；接收: 2022-12-03；在线刊出: 2022-12-07)。
DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100360
引用格式：Barnes-Vélez J., Yasar F., Hu J. (2022). Myelin lipid metabolism and its role in myelination and myelin maintenance. The Innovation. 4(1),100360.
原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(22)00156-4
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作者简介
胡 建，教授，本科毕业于复旦大学，博士毕业于北卡罗来纳大学，于哈佛大学医学院完成博士后训练。2020年在MD 安德森癌症中心癌症生物学系获终身教职。胡教授现任新成立的MD安德森癌症神经科学中心科学主管，同时他还是MD安德森/德州大学研究生院癌症生物学项目主管。胡教授获得的奖项包括NIH K99/R00 Pathway to Independence Award, 德州大学Rising STARs Award, Sidney Kimmel Scholar Award, Sontag Foundation Distinguished Scientist Award, NCI MERIT Award, 和Andrew Sabin Family Fellow Award，他还两获MD安德森/德州大学研究生院John P. McGovern年度最佳教师奖 （2019， 2022）。胡教授是神经系统肿瘤，神经胶质细胞，及脱髓鞘等神经退行性疾病的专家，在Cell, Nature, Nature Cell Biology, Nature Genetics, JCI, JEM, Nature Communications, eLife等高声誉杂志上发表逾60篇论文。共同第一作者Joseph A. Barnes-Vélez 和 Fatma Betul Aksoy Yasar 是胡教授实验室的博士研究生。
https://www.mdanderson.org/research/departments-labs-institutes/labs/hu-laboratory.html
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