健康君按

看过菠萝《和癌症作斗争》系列的人一定对免疫治疗印象深刻吧，说这是癌症治疗的曙光和希望毫不为过。免疫治疗是通过调节、改造人体自身的免疫系统来对抗消灭癌细胞，科学家早在几十年前就认识到了免疫系统可阻止癌症的发展，但为何免疫疗法直到最近才有突破，它本身又有怎样的局限性？关注我们，看癌症领域新进展的其他文章。

“癌症疫苗？！”

到底有没有癌症疫苗？

随着对免疫系统认识的不断深入，疾病治疗有了一系列的重大进展。疫苗就是其中之一，很多威胁生命的、难治的疾病都是用疫苗得到了控制。疫苗的原理，是利用免疫系统可以针对某些特异的抗原（来自致病微生物或物质的），产生并且记住这种免疫反应。

然而，在癌症的预防和治疗方面，癌症疫苗却很少出现。目前广泛应用的癌症疫苗只有预防宫颈癌的HPV疫苗，但是这个疫苗针对的是HPV病毒，并不是癌细胞。针对癌细胞的疫苗，理论上是用癌细胞的特异蛋白来激活人体的免疫细胞进而有效地杀死癌细胞。体外的实验结果看起来很令人振奋，可是一旦把疫苗或者免疫细胞打入体内却是没有预期的效果（见菠萝的《谋财不害命》一文）。

目前看来，有两方面的原因。一是癌症细胞太狡猾了，它脱离了束缚不停地突变，而疫苗是针对特定的蛋白才有效。所以一旦发生了蛋白突变，疫苗也就不能发挥作用。这就和流感病毒一样，流感疫苗几乎每年都要接种，因为流感病毒在不断突变，以前打的疫苗不能应付新的病毒。比起流感病毒，癌细胞的突变更难以把握和预期，每个癌症病人体内的突变都可能是不同的。更重要的是，哪怕有足够的精力和财力设计出针对个体突变的疫苗，癌症患者的免疫系统无法在疫苗的激发下产生正常的排异反应。

免疫系统vs癌细胞

免疫系统为什么不能对癌细胞变异的蛋白做出反应？

原因正是出在免疫系统自己身上。正常的人体其实一直都有突变的细胞，但他们被很好地控制清除掉，打个比方，就像一个正常的社会，只要警察局还工作，有几个小偷抢劫犯并不会造成社会动荡。而肿瘤的形成就像是小偷扩大规模，变成了有组织的黑社会，不仅如此，连警察也被拉入伙；而有了内应的犯罪组织，要想用原先的手段除掉那是很不容易了。

所以癌细胞的可怕之处不仅在于无限增殖，而且它在这个过程中形成了一个免疫抑制的微环境，攻击性免疫细胞在这个环境中被各种机制抑制了免疫反应而毫无作为。更甚之，一些免疫细胞也和癌细胞同流合污，帮助形成新的血管、掠夺资源以及促进癌细胞转移到其他器官开辟新领地。

这个过程不是一蹴而就，而是经过了三个阶段。

第一个阶段，细胞突变，免疫细胞识别突变的细胞，变异细胞被控制和消灭。体内细胞突变有各种原因，一部分因为遗传了突变基因，另一部分因为环境中的致癌物质，比如放射性照射、病毒感染、甚至是慢性炎症。

第二阶段，部分突变细胞逃脱了被消灭的命运，从而进入了和免疫系统顽强对抗的胶着时期。在大部分个体中，这个阶段会占相当长的一段时间，有些还可能是终身性的。在这一阶段中，肿瘤虽然没有被彻底消灭，但是它的生长是被免疫系统控制着。只是战役没有第一阶段那么轻松，只要免疫系统的控制一旦弱了就会大量增殖。

第三个阶段，肿瘤细胞通过新的突变和微环境的改变，成功逃离免疫系统的控制。肿瘤细胞自身也会有新的突变，通过自然选择，其中对肿瘤细胞有利的突变（比如，能够逃避免疫系统监控的突变）被保留下来。同时，肿瘤细胞通过分泌各种细胞因子改变周围的环境，使抗肿瘤的免疫细胞在这样的环境中不能正常发挥功能。

副作用？！

免疫反应的激活和抑制处于一个非常精妙的平衡。在人体的正常细胞中，这个平衡既能保证消灭感染的外来生物又不伤及自身。肿瘤细胞恰恰利用了这些免疫抑制机制，从而使抗肿瘤的免疫反应无法被激活。这就是肿瘤细胞逃避免疫最精妙的地方：一切都是人体本身存在的机制。正因为如此，抗肿瘤的免疫治疗方案都可能会影响到正常的免疫反应而有副作用。

例一、针对抑制免疫检验点、降低免疫反应门槛研发的两种疗法PD-1和CTLA-4，它们的抗体并没有选择性地降低免疫反应的激活门槛，也就是说正常的免疫反应也被过分激活，这样很有可能导致自免疫疾病。特别是CTLA-4，因为表达在重要的抗原递呈细胞上，对正常的免疫反应影响更大。

例二、针对癌细胞的特异性受体的免疫细胞（CAR-T）疗法，除了有炎症反应的风险，对于实体瘤的效果不如淋巴瘤这样的松散细胞效果来得好，因为这些改造过的免疫细胞在抑制环境中并不能最大效用地发挥功能。

因此笔者认为，探明和利用肿瘤细胞在微环境中的免疫抑制，才是釜底抽薪式的解决免疫疗法缺陷的关键。

参考文献：
1.Takanori Kitamura, Bin-Zhi Qian and Jeffrey W. Pollard. Immune cell promotion of metastasis. Nature Review Immunology， doi:10.1038/nri3789
2.Lin Y1, Wei C, Liu Y, Qiu Y, Liu C, Guo F et al, Selective ablation of tumor-associated macrophages suppresses metastasis and angiogenesis Cancer Sci. 2013 Sep;104(9):1217-25
3.Jacqueline Corrigan-Curay, Hans-Peter Kiem et al, T-Cell Immunotherapy: Looking Forward www.moleculartherapy.org vol. 22 no. 9 september 2014
4.Robert D. Schreiber, Lloyd J.Old, Mark J. Smyth Cancer Immunoediting: Integrating Immunity’s Roles in Cancer Suppression and Promotion Science Vol 331 25 March 2011
图片均摘自网络

作者简介：

李佳，复旦大学生物科学本科，美国杜克大学免疫学博士，现从事癌症免疫治疗的研究。

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