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protein self-assembled nanoplatform for photodynamic therapy

已有 995 次阅读 2023-9-2 11:15 |系统分类:论文交流

​Biomater. Sci.｜海南医学院于法标等：基于蛋白质的多功能自组装纳米平台—克服乏氧微环境用于增强成像指导的光动力治疗

原创 ZZ BODIPY Fluorophores 2023-09-01 19:24 发表于广东

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Multifunctional protein-based self-assembled nanoplatform: overcoming hypoxic tumor microenvironment for enhanced imaging-guided photodynamic therapy†

Check for updatesMin Li,【李敏】‡ab   Ziyi Cheng【程子译】, ORCID logo ‡ab   Heng Liu【刘恒】,ab   Kun Dou【窦昆】,ab   Huan Xiao【肖欢】,*ac   Linlu Zhao【赵琳璐】 ORCID logo *ab  and  Fabiao Yu【于法标】 ORCID logo *ab  

光动力疗法（PDT）作为一种很有前景的癌症治疗方法，具有显著的优势，如侵袭性小、毒性低、耐药性可忽略不计和优异的时空选择性。在用于PDT的各种光敏剂（PSs）中，BODIPY衍生物因其优异的光化学性质和作为生物成像和PDT双功能剂的潜力而引起了研究人员的关注。

确定最佳治疗窗口在光疗中至关重要，荧光成像技术具有高灵敏度、实时监测能力和非侵入性，因此可以对光疗过程进行可视化。值得注意的是，碘化BODIPY衍生物保持着优良的荧光成像特性，使其适用于成像指导PDT。然而，对于这些I型PS，氧气供应对于保证有效的PDT至关重要，而PDT可能由于固有的乏氧微环境而受到限制。此外，BODIPY固有的疏水性很容易导致分子聚集，导致治疗结果减弱。为了应对这些挑战并提高PDT的选择性和效率，迫切需要制定创新的PS和战略。过氧化氢酶（CAT）是一种具有良好生物相容性的天然酶，其可以催化过氧化氢（H2O2）产生氧气，是向肿瘤供氧的理想选择。
本文中，作者开发了一种基于蛋白质的自组装纳米平台，用于增强乏氧肿瘤的PDT。通过引入重原子碘和给电子基团4-甲氧基苯甲醛，合成了具有显著ROS生成能力和近红外荧光成像能力的PS I-BODIPY。此外，作者将具有生物相容性的CAT引入，以克服乏氧微环境，再通过合理设计和调节疏水和氢键相互作用，构建了高度有序的纳米粒子（CIB NPs）。在近红外光照射下，荧光成像可以提供治疗的最佳时间窗口（如图1）。


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图1. 原位补氧增强PDT的CAT和I-BODIPY自组装纳米材料


随后，作者对CIB NPs进行了表征，当CAT：B4的浓度比被调整为1 : 1时，通过TEM观察到具有均匀尺寸和平均直径约100nm的球形NPs，DLS测得其流体动力学直径和多分散指数分别为118.2nm和0.171，表明CIB NPs具有高水平的单分散性和均匀性（如图2a）。有趣的是，与其他三组相比，CAT：B4=1 : 1时，CIB NPs的荧光强度最高，表明有序组装可以保留组装单元本身的性质（如图2b）。通过使用TEM、DLS和荧光光谱对不同组装条件的表征，作者发现最佳条件是CAT : B4=1 : 1。在该最佳组装条件下，作者研究了CIB NPs的组装动力学。如图2c，随着组装的进行，流体动力学直径逐渐增加，组装几乎在2小时内完成，最终尺寸约为120nm。作者发现组装的CIB NPs在水溶液中可以保持稳定，尺寸均匀，长达72小时（如图2d）。如图2e，CIB NPs可以在酸性条件下保持优异的催化效率，证实了其在肿瘤微环境中的可用性。为了进一步研究pH对催化能力的影响，作者进行了额外的酶活性测定。实验结果表明，CIB NPs在微酸性条件下催化活性增强。此外，作者还研究了不同光照时间下CIB NPs中溶解氧的浓度（如图2f）。实验结果表明：在光照下溶解氧浓度显著降低，证实I-BODIPY诱导的PDT是一个耗氧过程，并表明激光照射15分钟应该是合适的，因为CAT的存在可以维持O2容量。


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图2. CIB NPs的特性


最后，作者使用A549荷瘤小鼠来评估CIB NPs在体内的PDT效果。如图3c，作者通过静脉注射CIB NPs后，肿瘤部位的荧光强度逐渐增加，在18小时达到峰值。由于CIB NPs的代谢积累，肝脏显示出最亮的荧光强度，24小时后显著降低，表明其在体内代谢降解迅速。因此，在18小时的时间点进行PDT（如图3d）。如图3b，BSA-I-BODIPY+L组小鼠肿瘤体积略有下降，CIB-NPs+L组肿瘤体积明显下降，各组的肿瘤体积变化如图3f。在多次PDT治疗后，如图3g，对照组小鼠的肿瘤体积迅速增加，而BIB NPs+L组的小鼠肿瘤体积增加较慢，CIB NPs+L组则显著减少。这些结果表明：CIB NPs+L组中CAT显著增强了1O2的产生，抑制了肿瘤生长。相反，由于乏氧微环境，BIB NPs+L组显示出较弱的抗肿瘤效果。

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图3. 评估CIB NPs通过成像指导PDT的疗效





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