帕金森病(Parkinson'sDisease, PD)                                  

     PD是一种慢性神经退行性疾病，主要影响中老年人，多在60岁以后发病。帕金森的症状比较明显，多表现为静止时手、头或嘴不自主地震颤，肌肉僵直、运动缓慢以及姿势平衡障碍等，患者生活大多不能自理。目前，全球帕金森病患者人数越来越多，然而，遗憾的是，自1817 年发现至今，我们仍不清楚为什么他们会患上帕金森病。每年的4月11日是世界帕金森病日（World Parkinson's Disease Day），今年已经是第20个了。今年的主题是“综合治疗 品质生活”。

帕金森病因未明                                                                

      目前，人们认为PD的发生与老化、环境和遗传因素相关。常见的环境因素包括农药、杀虫剂、工业化学物品和一些微量金属等污染。如对吸毒人群中PD 患者的研究发现，1- 甲基-4- 苯基-1,2,3,6- 四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)可能是与PD 发生关系最密切的神经毒素。此外，百草枯和鱼藤酮也可引起多巴胺能神经元选择性缺失，可能引起帕金森。PD 的遗传方式分为家族性和散发性两种。其中家族性PD 只占到发病总人数的10%~15%。而绝大多数散发PD是由遗传、环境和老化因素共同作用导致的，表现为某种遗传易感性，某些基因的多态性改变将导致发病风险的提高。

中国PD患者多，呈年轻化趋势                                  

   PD已经成为困扰中老年人的重要疾病，流行病学调查显示，65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%，75岁以上患病率达3.4%，是继肿瘤、心脑血管病之后中老年的“第三杀手”，而且每年新发病例近十万人。并且全球400万患者中有170-220万人在中国，还呈现出年轻化趋势，“青少年型帕金森病”患者占据总人数的10%，30、40岁发病的帕金森病患者也并不罕见。世界卫生组织专家预测，中国2030年的帕金森病患者将达到500万！

临床表现多为运动相关症状                                      

      帕金森病的主要症状是运动症状，主要临床表现为肢体震颤、动作迟缓、强直、姿势平衡障碍等运动症状，除运动功能障碍外，患者还有嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状。除了颤抖之外，还会出现肌张力增加的症状，当肌张力达到一定程度，患者就会感觉浑身僵硬，甚至变得完全无法行动。

非运动症状可作为PD早期诊断指标                                  

      非运动症状要比运动症状出现的更早。一项研究表明，72%的PD 患者在运动症状出现前10 年之内即出现抑郁，平均患抑郁的时间为7.9 年。于是，2003 年，Braak等按照路易小体出现的先后顺序对PD 进行非运动症状病理分期，他们将PD 病理分为6 期：

I 期：表现为嗅觉障碍及便秘。累及嗅球、嗅核前部、迷走神经背侧运动核；

II 期：表现为抑郁、快速眼动相睡眠行为障碍、自主神经功能失调及疲劳。累及下位脑干，包括蓝斑、脊核等核团；

III、IV 期：表现为运动症状。累及中脑黑质、其他深部核团和端脑；

V、VI 期：表现为认知障碍及精神症状等。累及边缘系统、新皮质。非运动症状与运动症状共同构成PD 的临床表现。非运动症状更具早期诊断价值。

      因此，提醒大家，密切注意自己的嗅觉变化和便秘症状，发现问题今早就医。

便秘是帕金森最常见的非运动症状                                    

      帕金森患者内脏特别是胃肠道平滑肌的运动会受到影响，有研究发现，约70%~80%的帕金森患者都出现不同程度的肠道运动障碍，所以，帕金森病人常常会有便秘症状。帕金森病患者之所以出现便秘，可能是患者自主神经功能的损害和某些治疗帕金森药物引起，如安坦等抗胆碱能药物。

帕金森病的可能起始于消化道                                    

      PD除了表现出便秘症状外，最近的研究发现，帕金森病的发生可能开始于胃肠道，并通过迷走神经传播到大脑。来自丹麦奥尔胡斯大学医院（Aarhus University Hospital, Denmark）的研究人员，调查了约15,000名在1977-1995之间接受了胃部迷走神经切断术治疗的病人和对照人群，结果发现，20年后，进行了迷走神经切断手术的病人发生帕金森病的比例很低，全部切除迷走神经的病人甚至比对照人群几乎降低了一半的帕金森病风险（见下图上），而那些部分切断迷走神经的病人与对照组差别不大（见下图下）。

       这个研究证明，帕金森病的发生开始于胃肠道并通过迷走神经向大脑扩散。事实上，许多帕金森病人在被诊断为帕金森之前大多都曾饱受胃肠道疾病的困扰。

      因此，与胃肠道病变可能通过迷走神经与大脑的神经性病变联系在一起，胃肠道病变可共同作为早期诊断帕金森病的重要标志。

胃肠道疾病可不容小觑，胃肠道出现病症，可能大脑也会出现类似的病症。帕金森病呈现年轻化趋势，可能也与消化道系统疾病呈现年轻化有关系。现在的年轻人由于工作压力大，经常熬夜、加班、喝酒、进食不规律，并且大部分时间吃外卖、垃圾食品、油炸食品、方便食品和各种加工食品摄入太多，难免会影响消化系统的正常工作，引起各种胃肠道疾病，影响神经系统的正常工作就在所难免了。

肠道微生物的异常可能导致PD                                        

      最近，一项来自芬兰的研究显示PD患者肠道微生物群与对照组存在明显不同，他们肠道微生物成分特征相比于正常样本，PD患者肠道微生物群中普雷沃氏菌科的丰度发生了明显的下降（见下图）。此外，肠杆菌科中肠道菌的量与患者平衡和行走问题的严重程度相关联。患者有越多的肠杆菌科，就会有更严重的症状。

      这一研究表明，肠道微生物可能参与了帕金森的发病。我们都知道2013年人类元基因组计划（HMP）公布之后，人们发现人类的体表和体内分布着众多的微生物，每个人的微生物都可以达到100万亿级别，重达1~2公斤，总数量达到人体自身细胞的10倍，编码的基因是人类自身基因的300多倍。每克粪便中含有百亿到千亿个微生物，长度可绕地球两周，占粪便总量的70%。这些微生物与人类的脑发育、肠发育、身体发育都有相关，人体内的微生物组成也并非一成不变，随着年龄的增长，人体内的微生物组成也会发生相应的变化。还记得2015年，65岁的Joy Milne告诉研究人员，她注意到她已故帕金森病丈夫的身体气味的变化，在确诊为帕金森症几年前他已经开始有了帕金森的症状并已经出现气味的变化。这可能正是由于肠道微生物的变化引起代谢产物的异常，这些异常的代谢产物导致在出现帕金森症几年之前身体出现异常的气味。

菌-肠-脑轴可能是肠道微生物影响PD的途径                  

       研究发现，人类的肠道内有非常多的神经元，这些神经元的数量与大脑相当。肠道神经元与大脑神经元使用的神经递质、代谢通路几乎是一致的。从肠道神经元到大脑神经元有频繁的通信，比从大脑到肠道的信息交流还要多。肠道微生物和大脑的沟通很频繁，学界认为肠道和大脑之间形成了一条“菌-肠-脑轴”，肠脑可以影响大脑，大脑也可以影响肠脑，它们之间是双向互通的。肠脑和大脑之间怎样相互影响呢？研究发现，它们两者之间主要通过内分泌途径、神经途径、免疫途径和代谢途径相互影响（见下图）。

肠漏与血脑屏障可能是PD发生的关键                                

       我们认为，肠道微生物导致精神疾病有两个重要的因素。第一个是肠漏，第二是血脑屏障通透性增加。所谓的肠漏，字面的意思就是“肠子漏了”，肠道其实是分为很多层的，最外层和粪便直接接触，上面有很多微生物以及松散肠粘膜层，再往里是致密粘膜层和免疫细胞层，最后才是肠壁细胞，它们共同组成了一道屏障。在一些因素的影响下，肠道微生物首先受到了影响，进而使得粘膜层受到破坏，让免疫细胞和肠壁细胞直接裸露在外，肠道中的毒性物质会影响肠壁细胞的通透性，引起炎症反应就会引起肠漏。这些毒性物质透过肠道进入血液系统，可在全身引起免疫反应。研究发现，患有自闭症孩子的肠漏现象非常严重。不过这些进入血液的毒性物质要想影响大脑，还需要通过血脑屏障这一关。研究发现，完全无菌的老鼠，其体内的血脑屏障一直处于打开的状态。因此肠道微生物也能影响血脑屏障。至于PD患者是否也会出现肠漏或者血脑屏障通透性高的现在，我们共同期待后续研究会逐步揭示。

帕金森的治疗，缺乏有效药物                                      

       目前，PD 的治疗手段包括药物治疗、手术治疗，以及仍处于实验阶段的细胞治疗和基因治疗。其中药物治疗大都是对症治疗，虽然可以暂时有效缓解症状，但是并不能阻止或延缓疾病的进程。

     所以，针对神经元进行性变性坏死的关键环节( 如抗自由基、改善能量代谢、补充神经营养因子等)，设计研发具有神经保护作用的药物是目前国际上PD 治疗的研究热点。也许，针对肠道神经系统，帕金森的非运动症状的药物或将取得突破。

益生菌和益生元有助于缓解或预防PD非运动症状            

      通过调节或干预肠道微生物能够对帕金森非运动症状有所改善。研究人员用益生菌或益生元来干预帕金森的便秘症状取得了不错的效果。一项来自意大利的双盲对照研究表明，给PD患者每日早餐时服用含有多种益生菌和益生元的发酵乳4周后，自然排便（complete spontaneous bowel movements，CSBMs）次数明显比对照组增多（3.4次/周 Vs 2.2次/周），表明益生菌和益生菌能够很好的调节PD病人的便秘症状。另一项同样来自意大利的研究表明，每日服用65ml含有6.5×10 ∧9 CFU的干酪乳杆菌后，PD患者排便情况明显好转。我们的研究也发现，通过服用NS乳酸菌能够缓解PD患者的非运动症状。虽然现在研究结果并不多，但相信越来越多的临床研究将会出现，未来益生菌和益生元有望用作预防和治疗PD。

      Tips：                                                      

1，为了提高患者生存质量，响应“综合治疗 品质生活”的主题，患者应该积极主动进行治疗，并且尝试多方面的治疗和干预方法，尽可能的保障患者生存和生活品质。

2，帕金森的发病可能在年轻时就已经开始了，特别是出现胃肠道症状，嗅觉异常等非运动症状时，应该做到及早预防，发现问题尽早咨询相关医生或专家。

3，要特别注意便秘情况。

4，注意养成良好的饮食和生活习惯，保护好胃肠道。

5，密切关注肠道微生物的健康情况，有条件的可以每年进行肠道微生物监测。

6，根据胃肠道的健康状况，适时选择合适的益生菌或益生元，保持肠道微生物健康状况。

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