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Danusertib抑制剂体内与体外研究进展

已有 2290 次阅读 2016-1-26 10:21 |系统分类:论文交流| Selleck, Danusertib

 Danusertib (PHA-739358)是一种Aurora kinase抑制剂,作用于Aurora A/B/C,无细胞试验中IC50为13 nM/79 nM/61 nM,适度有效作用于Abl,TrkA,c-RET和FGFR1,对Lck,VEGFR2/3,c-Kit,CDK2等作用效果稍弱。Phase 2。


 Danusertib也抑制其他激酶活性,比如作用于FGFR1, Abl, Ret 和Trka时IC50分别为47, 25, 31,和31 nM。Danusertib处理野生型MEFs和p53缺陷型MEFs后,野生型细胞在有丝分裂(4N)时遭到抑制,停滞48小时,而p53缺陷型细胞在DNA为4N时不被抑制,持续有丝分裂,DNA变为>8N。Danusertib处理导致p53蛋白水平的上升,也引起p21蛋白增多,p53在转录水平上调节p21蛋白。[1]


体内研究时,25 mg/kg Danusertib静脉注射到HL-60移植瘤鼠中,抑制75%的肿瘤生长。在体内,Danusertib导致生物标记性的调节,伴随着肿瘤生长的合适抑制和aurora激酶活性机制的预期抑制。[2]


参考文献

[1] Carpinelli P, et al. Mol Cancer Ther, 2007, 12 Pt 1, 3158-3168.

[2] Fancelli D, et al. J Med Chem, 2006, 49(24), 7247-7251.

[3] Gontarewicz A, et al. Blood, 2008, 111(8), 4355-4364.





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