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一种有效的,可逆的AMPK激活剂-A-769662

已有 5232 次阅读 2016-1-13 13:21 |系统分类:科普集锦| Selleck

 

                                           A-769662部分刺激纯化的大鼠肝脏AMPK,EC50 为0.8 μM。A-769662以剂量响应的方式激活从多种组织和物种纯化得到的AMPK,伴随不同的EC50s。A-769662的EC50s,使用从大鼠心脏,大鼠肌肉,或人胚肾细胞(HEKs)部分纯化的AMPK测定,结果分别为2.2 mM,1.9 mM,或1.1 mM。原代大鼠肝细胞用A-769662处理4小时剂量依赖性增加ACC磷酸化,其与脂肪酸合成的抑制相关,IC50为3.2 μM。A-769662也会抑制小鼠肝细胞中脂肪酸合成,IC50为3.6 μM。[1] A-769662通过变构调节和抑制AMPK在Thr-172上的去磷酸化作用激活AMPK,类似于AMP的作用。[2] A-769662通过与AMPK无关的作用机制抑制蛋白酶体功能。 A-769662影响纯化26S蛋白酶体的体外活性,但是不影响纯化20S蛋白酶体的体外活性。A-769662对MEF细胞具有毒性作用。[3]一项最近的研究表明,A-769662抑制细胞增殖和DNA合成。[4]

 A-769662对正常Sprague Dawley大鼠的短期治疗降低肝脏丙二酰CoA水平,和换气比值,VCO2/VO2,表明整体脂肪酸氧化比率增加。A-769662(30 mg/kg, b.i.d.)治疗ob/ob小鼠,减少PEPCK,G6Pase,和FAS的肝脏表达,降低40%血浆葡萄糖,减少体重增加,并显著降低血浆和肝脏甘油三酯水平。[1]

 

参考文献

[1] Cool B, et al, Cell Metab, 2006, 3(6), 403-416.

[2] Sanders MJ, J Biol Chem, 2007, 282(45), 32539-32548.

[3] Moreno D, et al, FEBS Lett, 2008, 583(17), 2650-2654.

[4] Pevton KJ, et al, J Pharmacol Exp Ther, 2012, Jun 13.




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