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R406 (free base)是一种有效的Syk抑制剂,无细胞试验中IC50为41 nM,强效抑制Syk而不能抑制Lyn,对Flt3作用效果低5倍。Phase 1。
R406是ATP竞争性Syk抑制剂,Ki为30 nM。在不同细胞中R406选择性抑制 Syk依赖的信号通路,EC50为33 nM 到171 nM,比作用于 Syk非依赖性通路效果高很多。[1] R406作用于多种弥漫性巨大细胞淋巴瘤,抑制细胞增殖,EC50 为0.8 μM 到 8.1 μM。1 μM 或 4 μM R406处理DLBCL细胞系,诱导caspases 9 和3激活, 而不激活caspase 8,导致大部分细胞凋亡。用R406预处理B细胞受体(BCR)交联的对R406 敏感的DLBCLs,完全抑制 SYK525/526磷酸化和BLNK依赖SYK的磷酸化。[2] R406有效降低MMP-9 mRNA水平,处理24和48小时,比对照组分别降低2.8和4.3倍,并降低RL细胞侵袭能力。[3]
R406有效作用于多种免疫系统紊乱的动物模型。R406口服给药患免疫复合物导致炎症反应的小鼠,显著抑制皮肤反向被动Arthus反应,按1 mg/kg和 5 mg/kg剂量处理, 与对照组相比则抑制分别为72% 和86%。R406按 10 mg/kg 剂量处理用胶原抗体处理的鼠,显著降低炎症和肿胀, 使渐进性关节炎降低到较低水平,且延迟发病,且作用于K/BxN血清转移小鼠模型,降低临床关节炎达 50% 。[1]
参考文献
[1] Braselmann S, et al. J Pharmacol Exp Ther, 2006, 319(3), 998-1008.
[2] Chen L, et al. Blood, 2008, 111(4), 2230-2237.
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