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一种Akt抑制剂-A-674563

已有 1931 次阅读 2015-12-16 11:01 |系统分类:论文交流

 

  A-674563是一种Akt抑制剂,在无细胞试验中Ki为11 nM,对PKA适度有效,作用于Akt1比作用于PKC选择性高30多倍。

 A-674563是A-443654上的吲哚基被苯基取代的产物,具有口服活性。A-674563减慢肿瘤细胞的增殖,EC50为0.4 μM。[1] A-674563自身不会抑制Akt磷酸化,但是会剂量依赖性阻断Akt下游靶点的磷酸化。A-674563诱导的Akt阻塞会导致STS细胞下游靶点磷酸化下降和肿瘤细胞的生长抑制。A-674563诱导STS 细胞中G2细胞周期阻滞和细胞凋亡。[2]20 mg/kg A-674563在口服葡萄糖耐量测试中增加血浆胰岛素。A-674563单一疗法没有显著的肿瘤抑制活性;与paclitaxel单独疗法相比,结合疗法的效能被显著提高。[1] A674563-处理的(20 mg/kg/bid, p.o.)小鼠体内肿瘤生长减慢,肿瘤体积减少50%,在研究结束时,与对照组相比。[2] A-674563被认为显著地提高了PK性能,在小鼠体内口服生物活性为67%,但是比A-443654的活性低70倍。[3]

 口服生物活性化合物(用苯基取代A-443654的吲哚基得到),比A-443654对Akt的选择性差。

 

参考文献

[1] Luo Y, et al, Mol Cancer Ther, 2005, 4(6), 977-986.

[2] Zhu QS, et al, Cancer Res, 2008, 68(8), 2895-2903.




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