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Vismodegib (GDC-0449) 结构式
Vismodegib (GDC-0449)是一种新型有效的,特异性hedgehog抑制剂,无细胞试验中IC50为3 nM,也会抑制P-gp,IC50为3.0μM。
体外研究:Vismodegib有效抑制hedgehog通路,是一种新型及特定合成的小分子抑制剂,IC50为3nM。[1] Vismodegib作用于Hedgehog信号通路,阻断Hedgehog配位体,即细胞表面受体PTCH 及SMO的活性,从而阻断Hedgehog信号通路。在组织生长和修复方面,Hedgehog信号通路意义重大。Hedgehog通路信号的异常激活,及不受控制的细胞增殖,可能与Hedgehog配位体,即细胞表面受体PTCH 及SMO的突变有关。在体外,Vismodegib在不抑制胰脏细胞增殖的前提下阻止原代胰脏移植物的生长,这项结果最近已经应用到临床。Vismodegib也抑制ABCG2, P-糖蛋白, 及和MDR有关联的重要MRP1 ABC载体。GDC-0449也阻断其他多种ABC载体。ABC载体属于一个膜蛋白家族,它的过量表达和耐药性有关,这也是治疗癌症的一个重大障碍。Vismodegib强抑制两种ABC载体,ABCG2/BCRP和ABCB1/P-糖蛋白,也温和抑制ABCC1/MRP1。在ABCG2过量表达的HEK293细胞中, Vismodegib可以提高荧光ABCG2底物BODIPY-哌唑嗪的保持力,也可用米托蒽醌再次处理这些细胞,产生抗肿瘤的ABCG2底物。实验使Madin-Darby犬的肾脏细胞中过量表达P糖蛋白或者MRP1,Vismodegib 提高了钙黄绿素-AM的保持力,然后载用秋水仙素处理这些细胞。另外,用米托蒽醌,托泊替康,SN-38处理的过量表达ABCG2的人类非小细胞肺癌细胞NCI-H460/par和NCI-H460/MX20,用Vismodegib再次处理。Vismodegib 作用于ABCG2 和 Pgp 的IC50值分别为1.4μM和 3.0 μM。[2]Vismodegib 改变细胞内Ca2+ 平衡,且作用于抗cisplatin的肺癌细胞, 抑制细胞生长。[3]
体内研究:Vismodegib 已经用于治疗动物模型的成髓细胞瘤。[2] Vismodegib 抑制原代胰腺移植瘤生长,但是不抑制细胞增殖。Vismodegib 按25 mg/kg 以上剂量口服给药髓母细胞瘤Ptch(+/-)异体移植物模型,引起细胞衰退,按92 mg/kg剂量处理两种配位体依赖的结肠直肠癌模型D5123和1040830,每天处理两次,抑制肿瘤生长。分析Hh通路活性和 PK/PD 模型显示Vismodegib 抑制 Gli1,IC50值与Vismodegib 作用于髓母细胞瘤和D5123模型的IC50值差不多(分别为0.165 μM ±11.5% 和0.267 μM ±4.83%)。[4]
参考文献
[1] Scales SJ, et al. Trends Pharmacol Sci. 2009, 30(6), 303-312.
[2] Zhang Y, et al. Neoplasia. 2009, 11(1), 96-101.
[3] Tian F, et al. Anticancer Res. 2012, 32(1), 89-94.
[4] Wong H, et al. Clin Cancer Res. 2011, 17(14), 4682-4692.
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