Sorafenib 结构式

Sorafenib是Raf-1, B-Raf和VEGFR-2的多重激酶抑制剂，无细胞试验中IC50分别为6 nM, 22 nM和90 nM。

体外研究：Sorafenib tosylate抑制野生型和V599E突变型B-Raf活性，IC50分别为22 nM 和 38 nM。Sorafenib tosylate也能有效抑制mVEGFR2 (Flk-1)，mVEGFR3，mPDGFRβ，Flt3，和c-Kit，IC50分别为15 nM，20 nM，57 nM，58 nM，和68 nM。Sorafenib tosylate能够较弱地抑制FGFR-1，IC50 为580 nM。Sorafenib tosylate对ERK-1，MEK-1，EGFR，HER-2，IGFR-1，c-Met，PKB，PKA，cdk1/cyclinB，PKCα，PKCγ，和pim-1没有活性。Sorafenib tosylate显著抑制NIH 3T3细胞中VEGFR2磷酸化，IC50 为 30 nM，也会抑制HEK-293细胞中Flt-3磷酸化，IC50 为20 nM。Sorafenib tosylate有效阻断大多数细胞中MEK 1/2 和 ERK 1/2磷酸化，但不阻断A549 或 H460细胞中该过程，同时不影响PKB通路的抑制。Sorafenib tosylate抑制HAoSMC 和 MDA-MB-231细胞的增殖，IC50分别为0.28 μM 和 2.6 μM。[1]除了抑制RAF/MEK/ERK信号通路，Sorafenib tosylate显著抑制eIF4E的磷酸化作用，并以MEK/ERK依赖的方式下调肝癌(HCC)细胞中Mcl-1水平。Sorafenib tosylate抑制PLC/PRF/5 和HepG2细胞的增殖，IC50分别为6.3 μM 和 4.5 μM，并诱导显著的细胞凋亡。[2]

体内研究：Sorafenib tosylate (~60 毫克/千克)口服给药，对各种人肿瘤异种移植模型，包括MDA-MB-231，Colo-205，HT-29，DLD-1，NCI-H460，和A549表现出广谱的、剂量依赖性抗肿瘤活性，而没有毒性。与抗肿瘤功效相联系，Sorafenib tosylate治疗有效抑制HT-29 和 MDA-MB-231异种移植物中MEK 1/2磷酸化和pERK 1/2水平，但对Colo-205异种移植物没有作用，并且也能显著抑制MDA MB-231，HT-29 和 Colo-205肿瘤异种移植物中肿瘤微血管面积(MVA)和微血管密度(MVD)。[1] 在SCID小鼠体内，Sorafenib tosylate治疗对PLC/PRF/5肿瘤异种移植产生剂量依赖性生长抑制，10毫克/千克和30毫克/千克剂量下，TGIs分别为49%和78%，与ERK 和 eIF4E磷酸化抑制，微血管面积减少，和肿瘤细胞凋亡的诱导相一致。[2] Sorafenib通过下调NF-κB介导的Mcl-1 和 cIAP2表达的作用机制使bax-/-细胞对TRAIL剂量依赖性敏感。 Sorafenib (30-60 毫克/千克) 与 TRAIL (5 毫克/千克)结合对TRAIL抗性HCT116 bax-/-和HT29肿瘤异种移植物表现出显著的功效。[3]

[1] Wilhelm SM, et al. Cancer Res, 2004, 64(19), 7099-7109.

[2] Liu L, et al. Cancer Res, 2006, 66(24), 11851-11858.