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Akt抑制剂Ipatasertib (GDC-0068)的研究进展

已有 7196 次阅读 2015-9-1 09:25 |系统分类:科研笔记| 研究进展, Akt抑制剂, GDC-0068


Ipatasertib (GDC-0068) 结构式



Ipatasertib (GDC-0068)是一种高选择性的pan-Akt抑制剂,靶向作用于Akt1/2/3,在无细胞试验中IC50为5 nM/18 nM/8 nM,比作用于PKA选择性高620倍。



体外研究:对一大组230种激酶测试,GDC-0068只抑制3种激酶,浓度为 1 μM 时抑制70%以上,(抑制PRKG1α,PRKG1β,和p70S6K时, IC50分别为98 nM, 69 nM, 和 860 nM)。GDC-0068 作用于Akt比作用于PKA 选择性高100倍以上,抑制Akt时 IC50为3.1 μM。GDC-0068处理LNCaP, PC3 和 BT474M1 细胞,抑制Akt底物PRAS40磷酸化,IC50分别为157 nM, 197 nM, 和208 nM。而且, GDC-0068选择性抑制细胞周期进展和Akt信号驱动的癌细胞活力, 包括肿瘤抑制基因PTEN缺陷,PIK3CA致癌基因突变, 和HER2扩增,在HER2+和Luminal 亚型中作用效果最强。[1-4]



体内研究:GDC-0068口服处理给药PC3前列腺移植瘤模型,诱导p-PRAS40下调。GDC-0068 处理BT474-Tr移植瘤,降低 pS6 和 peIF4G 水平,重新定位FOXO3a到细胞核,且诱导 HER3 和pERK的反馈上调。GDC-0068 处理多种移植瘤模型,具有有效抗癌活性,包括PTEN-缺陷的前列腺癌模型LNCaP 和 PC3, PIK3CA H1047R 突变的乳腺癌模型 KPL-4, 和 MCF7-neo/HER2肿瘤模型。[1-4]




参考文献

[1] Lin K. Cancer Res, 2011, 71(8 Supplement), abstract DDT02-01.

[2] James F. Blake. 2011.





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