A-769662 结构式

A-769662是一种有效的，可逆的AMPK激活剂，在无细胞试验中EC50为0.8 μM，对GPPase/FBPase活性几乎没有作用。

体外研究：A-769662部分刺激纯化的大鼠肝脏AMPK，EC50 为0.8 μM。A-769662以剂量响应的方式激活从多种组织和物种纯化得到的AMPK，伴随不同的EC50s。A-769662的EC50s，使用从大鼠心脏，大鼠肌肉，或人胚肾细胞(HEKs)部分纯化的AMPK测定，结果分别为2.2 mM，1.9 mM，或1.1 mM。原代大鼠肝细胞用A-769662处理4小时剂量依赖性增加ACC磷酸化，其与脂肪酸合成的抑制相关，IC50为3.2 μM。A-769662也会抑制小鼠肝细胞中脂肪酸合成，IC50为3.6 μM。[1] A-769662通过变构调节和抑制AMPK在Thr-172上的去磷酸化作用激活AMPK，类似于AMP的作用。[2] A-769662通过与AMPK无关的作用机制抑制蛋白酶体功能。 A-769662影响纯化26S蛋白酶体的体外活性，但是不影响纯化20S蛋白酶体的体外活性。A-769662对MEF细胞具有毒性作用。[3]一项最近的研究表明，A-769662抑制细胞增殖和DNA合成。[4]

体内研究：A-769662对正常Sprague Dawley大鼠的短期治疗降低肝脏丙二酰CoA水平，和换气比值，VCO2/VO2，表明整体脂肪酸氧化比率增加。A-769662(30 mg/kg, b.i.d.)治疗ob/ob小鼠，减少PEPCK，G6Pase，和FAS的肝脏表达，降低40%血浆葡萄糖，减少体重增加，并显著降低血浆和肝脏甘油三酯水平。[1]

[1] Cool B, et al, Cell Metab, 2006, 3(6), 403-416.

[2] Sanders MJ, J Biol Chem, 2007, 282(45), 32539-32548.