OSU-03012 (AR-12) 结构式

OSU-03012 (AR-12)是一种有效的重组PDK-1抑制剂，无细胞试验中IC50为5 μM，比OSU-02067作用效果高2倍。

体外研究：OSU-03012 (AR-12)诱导PC-3细胞凋亡，IC50为5 μM，且降低免疫沉淀的p70S6K的活性。Celecoxib完全抑制肿瘤细胞生长,浓度至少需要50 μM，而OSU-03012浓度为3-5 μM时即可完全抑制多种肿瘤细胞生长。[1] 与作用于正常的胶质细胞相比，AR-12作用于神经胶质瘤细胞更有效促进细胞死亡。AR-12和电离辐射使caspase非依赖性的细胞死亡增多。AR-12促进组织蛋白酶B从溶酶体中释放，及AIF从线粒体中释放。在蛋白激酶R类的内质网激酶-/-细胞中, AR-12的药效减弱，和BID的分裂下降有关，且阻断组织蛋白酶B和AIF释放到细胞质中。[2] AR-12抑制甲状腺癌细胞(NPA, WRO, 和ARO细胞) 增殖和迁移，且诱导凋亡，结果导致S期细胞增多，G2期细胞没有增多。AR-12为ATP竞争性抑制剂，作用于甲状腺癌细胞，抑制PAK活性和AKT磷酸化。[3] AR-12抑制肝细胞癌细胞系包括Huh7, Hep3B和HepG2细胞生长，IC50<1 μM。AR-12作用于Huh7细胞，不抑制PDK1或AKT 活性，也不诱导细胞凋亡，但是诱导自噬。而且，用AR-12处理后，引起活性氧(ROS)积累。[4]最新研究显示AR-12可增强(Bcr)-Abl 突变细胞系对imatinib诱导的凋亡的敏感性。[5]

体内研究：OSU-03012 (AR-12) 按200 mg/kg剂量作用于 Huh7 移植瘤，抑制57.59%的肿瘤生长。[4] OSU-03012 作用于MDA-MB-435/LCC6移植瘤。明显降低EGFR 蛋白表达，下降约48%，也阻止YB-1结合到EGFR启动子上。[6] 口服处理OSU-03012，抑制HMS-97神经鞘移植瘤的生长达55%。[7]

OSU-03012 (AR-12) 是celecoxib衍生物，比celecoxib的抗癌活性高,但是不能抑制COX2。

[1] Zhu J, et al. Cancer Res, 2004, 64(12), 4309-4318.

[2] Yacoub A, et al. Mol Pharmacol, 2006, 70(2), 589-603.