一、 mTOR综述
乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,为磷脂酰肌醇激酶相关激酶(PIKK)蛋白质家族成员。mTOR进化上相对保守,可整合营养、能量及生长因子等多种细胞外信号,参与基因转录、蛋白质翻译、核糖体合成等生物过程,在细胞生长和凋亡中发挥极为重要的作用。近年来,mTOR的生物学功能研究日益深入,特别是其与细胞凋亡及自噬、蛋白质合成、免疫、细胞运动及代谢等的联系越来越受到重视。
二、 信号通路图
三、 mTOR InhibitorsBEZ235 (NVP-BEZ235, Dactolisib) ATP竞争性的抑制PI3K和mTOR,对p110α/γ/δ/β和mTOR(p70S6K)均有抑制作用,IC50分别为4 nM/5 nM/7nM/75 nM/6 nM,对ATR也有抑制作用,IC50为21 nM;但对Akt和PDK1抑制作用微弱。Phase 2。Everolimus (RAD001)是一种mTOR抑制剂,作用于FKBP12,IC50为1.6-2.4 nM。AZD8055是一种新型的,ATP竞争性的mTOR抑制剂,IC50为0.8 nM,与作用于PI3K亚型和A****NA-PK相比,具有优异的选择性(约1000倍)。Phase 1。GDC-0349是一种有效的,选择性的,ATP竞争性的mTOR抑制剂,Ki为3.8 nM,比作用于PI3Kα和其他266种激酶的抑制效果高790倍。Phase 1。XL388是一种高效的,ATP竞争性的mTOR选择性抑制剂,IC50为9.9 nM,比作用于紧密相关的PI3K激酶选择性高1000倍。
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