2023年诺贝尔生理学或医学奖有众多细节问题不理解：

  首先，核酸修饰影响被修饰的核酸分子稳定性，不清楚是增加了mRNA自身的稳定性？还是提高了mRNA 溶酶体逃逸效率？我查了一下具体内容，发现说用pseudouridine掺入体外转录的mRNA中更有益于降低“炎性”，且提高其细胞内翻译效率。想不通的是，这种mRNA是被含有磷脂、可离子化磷脂、胆固醇等制备的liposome 脂质体包裹，主要通过胞吞（endocytosis，颗粒物质叫胞吞，液滴叫胞饮pinocytosis)进入细胞（endosome)，之后肯定会与溶酶体融合形成次级溶酶体（secondary lysosome)，核酸需要避免溶酶体中的核酸水解酶降解（溶酶体逃逸，lysosome escape)才能进入到细胞质内，而细胞内的核糖体一般是附着在内质网（粗面内质网）负责蛋白质翻译（生产）...游离核糖体有，但不是主要形式，所以成功逃逸溶酶体的mRNA多，翻译的蛋白质就多。单凭修饰mRNA可降低炎性（如何进行抗原提呈？这里不是很理解），炎性反应究竟是源于mRNA折叠成的抗原决定簇？还是运载体被认作病原体？不发生炎性反应如何激活免疫细胞产生抗体？，巨噬细胞，中性粒细胞和dendritic 细胞本身就是参与炎性反应的细胞,而炎性标志免疫反应强度。本人才疏学浅，有关的很多细节问题搞不清楚！

     其实我也搞核酸递送，我确实没想到是做脂质体要混用磷脂、胆固醇和聚乙二纯醇做纳纳米递送体，所以我们搞liposome-in-gel的可注射。

看了一些文章，由于这个领域里混杂了大量学化学的外行，不但术语乱搞，而且机制也是胡解释，让人不理解。

     总而言之，碱基修饰影响稳定性算不上什么大发现，相反不适当位置的碱基修饰不只会影响翻译效率，更有可能在mRNA水平引入“突变”。即便如颁奖词说的那样，经修饰过的mRNA应用于制作RNA疫苗用于新冠病毒防治。但至今没有足够完整的数据支持其“effective/effectivity ”，就目前来看，依然缺乏有关这类分子疫苗在战胜新冠疫情方面的确切贡献的数据。换言之，此类疫苗在RNA病毒防治所表现出的真实效果和安全性依然有待检验。

    其次，利用mRNA做为一种分子疫苗在防治病毒感染方面确实体现“新颖性”，但此种方案的临床试用范围尚缺乏明确界定，比如针对RNA 病毒的有效性和安全性，针对DNA 病毒的有效性和安全性，针对朊病毒的有效性和安全性等。一个不容忽视的事实是，国际上注射过这种mRNA疫苗的人反复呈现新冠病毒阳性的绝不在少数。有效性是这个技术的关键。但目前即使包括有关针对肿瘤治疗的相关技术也没有明确证据表明有效。

    基于以上事实，即使核苷修饰确实能增加mRNA分子的稳定性，可以作为尝试用于生产疫苗，但针对RNA病毒的预防效果缺乏强力的数据支持。