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矛盾的癌基因：最后的疯狂
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最近发表的一篇果蝇文章引起了我的兴趣【1】。故事从一个遗传筛选实验开始。作者发现，pdsw基因突变后，细胞的生长速度变慢（比较下图c和d的绿色细胞团）；而过量表达癌基因Ras会让细胞生长稍微加快（图e）；pdsw基因突变同时加上Ras过量表达不会明显增加绿色细胞的生长速度，但整个组织的体积明显变大（图f）
这些果蝇发育到成虫以后，pdsw突变+Ras的果蝇眼睛过度生长。
但这种生长不是源于含有突变的细胞的生长，而是源于周围正常细胞的生长。生物学上把这种现象称为“非自主性效应（non-autonomous effects）”。我们可以用以下的示意图表示：
基于这一个有趣的现象，作者们开始研究其中的机理。“非自主性效应”通常是由突变细胞分泌出某些可迁移的信号分子造成的。最臭名昭著的两种分泌分子是Wingless和Unpaired，它们可以分别激活相邻的细胞的Wnt和Jak-Stat信号途径，并引发它们的生长。（一个题外话，科学网的傅新元博主在Jak-Stat研究领域有重要贡献）。作者们发现，通过RNAi降低Unpaired1含量可以降低眼睛的生长程度。
接下来的问题是：什么原因导致这些细胞能过度分泌Unpaired？作者们通过一番找寻，发现pdsw突变+Ras可以大大升高细胞的活性氧化物（ROS）的含量。通过表达Sod1降低ROS含量，果蝇眼睛的过度生长也会被抑制。然后，作者发现联系ROS与Unpaired的中间途径是由JNK和Hippo (Wts是Hippo途径上的一个蛋白)完成的。降低JNK或者增加Wts都可以降低眼睛生长。我把这些眼睛罗列在一起，大家可以睁大眼睛慢慢看。
他们还进一步发现，如果把周围的正常细胞换成Ras过量的细胞，那这个眼睛的生长更疯狂。把这些结果总结一下，作者们画出了以下一张示意图：
这个故事也就基本结束了。Nature的水平就包括这些：有好的起点，好的运气，好的故事。当然，还得满足一个条件，那就是你的故事要能引起广泛兴趣。
这个广泛兴趣不是由于Ras，因为它是一个非常著名的癌基因，对于某些类型的癌症，超过50%的癌细胞都有Ras的异常活性。那大家当然就是对pdsw感兴趣了。pdsw是一个线粒体基因，参与线粒体的电子传递以及ATP合成。除了pdsw，作者还发现另一个线粒体基因cova也具有pdsw类似的功能。
为什么大家会对线粒体基因在癌细胞中的突变感兴趣呢？因为以前的工作在某些癌细胞里检测到了线粒体基因的突变。线粒体功能降低以后，ATP合成能力会受损，这是不利于细胞生长的，但为什么这些突变反而会发生在生长失控的癌细胞当中呢？
目前的主流研究是这样认为的：ATP的产生出了来源于线粒体，还可以来源于糖酵解（glycolysis）；两者共同之处是消耗葡萄糖产生ATP；不同之处是线粒体对葡萄糖进行“完全燃烧”，可以产生很多ATP，而糖酵解只产生少量的ATP以及一些次级代谢产物，这些次级代谢产物可以用于与细胞分裂相关的过程。
也就是说，糖酵解程度的增加有利于细胞的分裂，也就是癌细胞的生长。事实上，在多种癌细胞当中，糖酵解的程度显著上升，这个现象在很早就被发现了，并命名为Warburg effect。对于癌细胞里的线粒体基因的突变，大家就有了一个很自然的解释：这些突变可以让细胞的代谢更容易偏向于糖酵解，而癌细胞又恰恰好需要糖酵解。
这种解释虽然动听，但也有一些研究者发现了相反的现象：某些线粒体基因突变后，可以抑制癌细胞的生长。这也可以解释为：线粒体也很重要的，如果突变得太过分，细胞也会不高兴的。
现在这篇果蝇的论文提出了另一种说法：线粒体基因突变以后，可以抑制细胞生长，但如果加上Ras，可以产生“非自主性效应”，诱导旁边正常细胞异常生长。更令人遐想连篇的是：在某些癌细胞里，线粒体基因突变与Ras高水平是共存的。它们在果蝇眼睛里干的那些事儿也可能在人的身体里发生。
如果 您把前面的部分读懂了50%，那就基本能理解这个题目“矛盾的癌基因”。因为癌基因的异常并不一定对癌细胞都是有利的，要讲究时间地点状态。一些不利于细胞生长的突变可以与其他突变纠缠在一起，让不利变成有利，让有序变成无序，这就成了“最后的疯狂”。
【1】Mitochondrial defect drives non-autonomous tumour progression through Hippo signalling in Drosophila. Ohsawa S, Sato Y, Enomoto M, Nakamura M, Betsumiya A, Igaki T. Nature. 2012 Sep 30. doi: 10.1038/nature11452. [Epub ahead of print]
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