《Chemical Engineering Journal》综述：皮肤恶性肿瘤微针贴片的研究进展与临床转化

皮肤恶性肿瘤发病率的持续上升给社会带来了较重的医疗经济负担。微针贴片（MNP）以其低侵入性、无痛、操作便利、可控的药物递送等特点，获得了广泛关注，其穿透角质层进行药物释放的模式特别适合应用于皮肤恶性肿瘤治疗。

近日，浙江省人民医院吴溯帆、晋培红团队同浙江大学机械工程学院贺永团队以皮肤恶性肿瘤微针贴片临床转化为主题进行了相关综述，成果以“Integrated Therapeutic Strategies for Various Cutaneous Malignancies: Advances and Challenges of Multifunctional Microneedle Patches Toward Clinical Translation”为题发表于《Chemical Engineering Journal》期刊。

文章从MNP在皮肤恶性肿瘤治疗中的应用角度出发，综述了MNP在治疗皮肤恶性肿瘤中的三个关键方面：1）MNP进行多治疗模式结合的设计方式；2）MNP在肿瘤相关症状管理中的潜力；3）合适的材料选择和合理的结构设计。进而对MNP向临床转化的关键点进行了讨论。

一、     MNP与皮肤恶性肿瘤的现状

MNP在皮肤肿瘤的应用以得到广泛的研究，这主要得益于MNP的第一作用部位为皮肤，也正是皮肤恶性肿瘤发生的最主要器官。MNP由背衬与微米级的针尖组成，这种天生的双层设计使得其可满足复杂的设计，从而搭载不同的治疗模式达到协同治疗的效果。根据不同的设计，MNP被分为不同种类（表1）。此外，MNP在皮肤肿瘤应用中还具有多方面的优势，因此已被广泛地进行研究（图1）。

表1 MNP的分类

图  

1当前MNP研究中的国家、研究团队分布，以及MNP在皮肤肿瘤治疗中的优势

除了多样的基础实验室研发，目前也已有部分MNP正在皮肤肿瘤的临床研究进展中（表2）。

表  

2 已注册的MNP皮肤肿瘤临床研究

二、     MNP在常见皮肤恶性肿瘤中的应用

2.1. 恶性黑色素瘤

在皮肤恶性肿瘤中，黑色素瘤是最具侵袭性和致命性的皮肤癌。这种疾病的皮肤形式在西方人群中很常见，占皮肤癌相关死亡率的75%。MNP已广泛应用于黑色素瘤的治疗（表3）。通过结合不同的药物和选择各种基质材料，它通过免疫疗法、化疗、光热疗法、光动力疗法、靶向疗法、化学动力疗法和各种治疗组合达到了卓越的治疗效果。

表3 MNP在恶性黑色素瘤中的应用

在恶性黑色素瘤的微针治疗中， MNP主要用于搭载经典的治疗药物，如基于IDO与PD-1的联合疗法。在此基础上，结合新的设计可以达到更加理想的治疗效果，如利用3D打印技术实现MNP的局部自锁能力，从而实现更优异的局部αPD-L1抗体治疗效果（图2）。

图2 MNP进行皮肤肿瘤经典疗法

实现药物更好局部释放的一种解决方式便是上述MNP结构上的创新。另一种解决思路则是利用外部力推进药物释放。在另一种经典疗法，基于anti-CTLA-4的治疗例子中，利用MNP中的镁纳米颗粒产生H2气体冲击，可以更高效地将药物泵送至肿瘤局部（图3）。氢气的应用不仅可以提供动力，氢气疗法还被认为是一种有前途的抗肿瘤策略。

图3 H2气体冲击增强药物递送

除了基于传统治疗的创新，当前许多MNP都专注于利用基于光的治疗方式，如光热疗法与光动力疗法。先前有过相对简易的方法报道，如分别利用含有吲哚菁绿以及含有αPD-1和1-MT的两种MNP。当然，MNP强大的集成能力可以满足多治疗模式的结合，这也是当下研究的主要关注点。MNP的应用可以在减轻光热剂副作用的同时，极大解决光热剂溶解性差的问题。如将NIR950封装在囊泡中，再利用pH响应的胶束实现肿瘤区域智能地局部释放。或是，将过氧化氢酶和Cu2+整合到MNPs中，以促进氧气生成和抗谷胱甘肽功能，并实现多次可重复的利用（图4）。

图4 自供氧、谷胱甘肽消耗和光动力治疗功能结合的MNP

2.2. 基底细胞癌（BCC）

在美国，BCC 的终生发病率范围在 28% 到 33% 之间。与黑色素瘤相似，紫外线辐射是 BCC 发病机制中的重要因素。MNP在 BCC 治疗中的应用，自 2008 年起就相关的研究。然而，到目前为止，大多数研究仅注重于增强药物和光敏剂的渗透性，并且很少关注最终的治疗效果 (表4)。

表4 MNP在BCC中的应用

5-氨基乙酰丙酸 (ALA) 常用于BCC的光动力治疗，但其脂溶性和高分子量导致皮肤渗透性差，难以治疗深层 BCC。这一缺点可通过MNP改善。2008 年，研究人员提出使用MNP更有效地递送ALA。MNP处理后，药物递送面积显著增大，病灶中的ALA浓度显著提高。MNP还可携带其他光敏剂，如 Meso-tetra (N-methyl-4-pyridyl) porphine tetra tosylate 和 Nil-red，不会在远处皮肤区域引起光敏性。近年来，负载ALA的MNP已应用于动物体内BCC，证实了微针递送和降低药物浓度的优势。MNP另一大优势是提升药物递送深度，如利用仅600微米长的针尖，就可达到接近5毫米的释放，这对于治疗部分深部的基底型BCC是很有用的。

2.3. 鳞状细胞癌（SCC）

SCC是仅次于BCC的第二常见非黑色素皮肤癌，终生发病率约为10%。全球SCC发病率正在上升，主要归因于紫外线暴露。目前，MNP在SCC治疗中的应用潜力已在一些研究中得到证明，但大多数研究集中于口腔SCC而非皮肤SCC。此外，MNP已被用作各种疗法的集成平台，包括局部免疫疗法、化疗、化学动力疗法、光热疗法。

表5 MNP在SCC中的应用

通过使用MNP进αCTLA-4抗体在小鼠口腔鳞状细胞癌（oSCC）的局部递送，已经达到与全身治疗相媲美的疗效水平。此外，也有证据支持基于MNP的SCC治疗在不良反应方面可能优于全身治疗（图5）。

图5 MNP在SCC应用中的irAE表现

可惜的是，目前仅有一例关于使用MNP治疗皮肤SCC（cSCC）的报告，更多集中在oSCC而非cSCC上，未来应加强其他形式协同治疗和智能MNP的研究，以及专门用于精准治疗的MNP的开发。

三、     MNP对皮肤肿瘤的一站式管理能力

皮肤肿瘤的治疗除了解决最重要的肿瘤本身，也应关注肿瘤带来的其他问题，如扩大切除后的创面愈合（图6）、创面愈合后的瘢痕抑制、以及肿瘤指标监测等。利用微针外壳层迅速吸收足够的间质液，在酶的催化下，乳酸被转化为羟基自由基，继而与核心层的底物反应，使MNP显示出依赖于乳酸浓度的可见颜色变化（图7）。

图6 MNP治疗肿瘤切除后创面

图7 MNP比色反应监测肿瘤局部乳酸

四、     MNP临床转化需面对的难题

储存药物的有效期和储存条件等问题显著影响了MNP的可转化性。目前，用于黑色素瘤治疗的双纳米酶载体的MNP在室温干燥条件下可存储三个月。纳米封装可以显著增强MNP在室温下的载荷稳定性，解决冷藏的需要。这一策略在资源节约和增加MNP覆盖面方面具有巨大潜力，可解决发展中国家的冷链弱点。纳米微球的应用不仅防止药物降解，还显著增加了MNP的药物载量。这一能力对于依赖药物加载的MNP至关重要。

低侵入性的概念与MNP的针长密切相关。当针长小于1000微米时，避免了与神经末梢接触，从而最大限度地减少了局部疼痛。然而，盲目缩短针长并不总是可行的。针的长度显著影响其体积，而针的体积与药物负载能力密切相关。此外，主流观点认为小于1000微米的长度是合适的，也有报告指出，在实际应用中，超过700微米的针长可能更容易折断。在结节性BCC的治疗中，400微米长度的微针被认为是有效的，因为这种疾病通常发生在微针长度能够达到的深度。然而，在使用MNP治疗结节性基底BCC时，研究人员通常选择将针长最大化，达到990微米。不过，过长的针会引起显著的疼痛。针长增加3倍，疼痛指数大约增加7倍。因此，需要在治疗疾病所需的深度、体积-药物负载关系和针长相关的疼痛之间取得平衡。当然，除了针长，针的密度增加也与疼痛相关。除了疼痛这一普遍承认的副作用外，关于其他潜在副作用存在很大争议。例如，有文章报告红斑是相对常见的副作用，而有的观察表明，即使连续使用MNP 90天后也没有出现红斑。有观点认为使用MNP可能导致局部水肿，但部分实验却显示了相反的结果。实际上，微针的长度、密度、基底直径、分布范围、材料选择都需要得到综合考量。

五、     总结与展望

图8 MNP的发展与未来挑战

MNP的发展已有许久（图8），为了更好地转化为临床应用，仍需解决许多挑战。1）首先，尽管可以实现功能分区，但并不保证药物在使用前能长时间留在各自区域内而不发生相互作用。2）MNP应作为一个集成药物的治疗平台使用，还是仅仅作为一个药物的递送平台，类似于注射器。这种商业临床应用模式的选择可能取决于不同的疾病和应用场景。3）皮肤肿瘤的大小因人而异，对于非常大和高度侵袭性的病例，如此小的药物量可能不足以临床使用，则外部泵的连接需要考虑。4）大多数MNP是通过铸模制造的，虽然模具成型可以满足大规模、低成本生产的需求，但它限制了复杂结构设计。5）目前对于哪种释放模式最适合特定疾病的理解仍然有限。一旦这些挑战得到解决，MNP的应用预计将取得进展，为大规模临床试验铺平道路。

文章来源：

https://doi.org/10.1016/j.cej.2024.153033