《Bioactive materials》综述：组织修复用微针的设计制造及应用

微针由于其非侵入，无痛，操作简易，可控的药物递送等特点，近几年获得了越来越多的关注。尽管微针最开始的设计是用于穿透角质层经皮给药，在近几年也越来越多地被应用到促进各种组织还有器官的修复。

近日，香港理工大学生物医学工程学院赵昕团队与浙江大学机械工程学院贺永团队以组织修复微针为主题进行了相关综述，论文“Going below and beyond the surface: Microneedle structure, materials, drugs, fabrication, and applications for wound healing and tissue regeneration”近期发表于《Bioactive materials》。吕尚博士生为第一作者，Man-sang Wong副教授，贺永教授，赵昕副教授为共同通讯作者。

文章以伤口及组织修复为出发点，系统地讨论了微针在应用于该领域时的设计（包括所载药物，结构设计，材料选择以及药物释放特性）和制造，最后还详细地综述了近期微针应用于各种不同组织修复的案例，包括皮肤，心脏，骨，肌腱，眼睛，血管，口腔，头发，脊髓和子宫等。希望能为今后的组织修复微针研究工作提供思路和参考。

图1 伤口及组织修复微针设计制造及发展应用现状

1. 微针系统设计

在这一部分中，我们详细阐述了伤口修复微针系统的设计需要考虑哪些因素，主要讨论点包括微针所载药物功效，微针所用材料，微针结构，以及微针药物释放机制。伤口修复是一个复杂的，多阶段的生理过程，不同组织的伤口修复过程大致都包括三个阶段，炎症期，增殖期和重构期。因此，微针所载药物也需要匹配伤口修复过程，在不同阶段释放不同药物。作者随后根据药物功能（包括抗菌，抗炎，成血管，抗疤痕）总结了现有伤口修复微针中所有药物，药物类型包括小分子和大分子，纳米颗粒，核酸，细胞以及细胞外囊泡。此外，作者还总结了微针的材料选择以及结构设计。针对伤口修复需求，越来越多的组织修复微针使用水凝胶以及高分子聚合物作为基体，结合如图2所示的各种微针结构，实现了多级的长效药物缓释，也为微针的体内移植做好了铺垫。

图2 不同种类微针结构设计

2. 微针系统制造

作者在该部分系统总结了现有的微针制造工艺，包括MEMS制造法，微模塑，牵引制造法，以及3D打印法。除了介绍各种方法的大致流程，作者还对比了个方法的优缺点，精度，速度，成本以及适用范围。在各类方法中，微模塑法由于其成本低廉，可重复度高，效率相对较高，便于操作等优势，目前应用最为广泛。3D打印法由于制造精度以及制造效率问题，目前应用依旧受限，大部分研究倾向于使用3D打印技术制造模具母板，结合微模塑来制造微针。牵引制造法师微针制造领域衍生出来的一系列独特的制造方法，包括使用机械力，离心力，电场力等作为牵引力大批量制造出针状阵列结构。其劣势在于对材料性质有一定要求且制造结构单一。MEMS制造法则由于其成本高，效率低，且材料大多基于硅和二氧化硅，很少用于伤口修复微针的制造。

图3 不同种类微针制造方法

3. 微针在不同伤口及组织修复中的应用

在这一部分，作者综述了目前现有的微针应用于不同组织或器官修复的案例，具体囊括了皮肤，心脏，骨，肌腱，眼睛，血管，口腔，头发，脊髓和子宫等。

（1）皮肤组织修复

皮肤修复是组织工程修复的常用模型，也是微针应用最多的伤口修复部位。除了修复普通的急性伤口，微针还被证明对于慢性伤口，例如感染性伤口，溃疡伤口，糖尿病型伤口等的愈合都起到了很好的助力作用。值得注意的是，微针独特的针状阵列结构，在插入伤口部位之后能刺激细胞外基质的重组，并且释放局部组织的应力，因此单纯微针对抑制疤痕形成也有一定的功效，是微针在组织修复中一项独特的优势，也为烧伤或重创后形成的皮肤增生性瘢痕，瘢痕疙瘩的治疗，提供了一种新的思路。

图4 微针在皮肤修复中的应用

图5 微针在感染伤口和疤痕修复中的应用

（2）心脏组织修复

微针应用于心脏修复的案例主要集中在心肌梗死修复。因为不同于传统的组织工程支架，微针可以直接穿过心包膜以及外层心肌组织，直接将药物递送至心肌梗死区域，大大提高治疗效率。相较于传统的直接注射，微针也具有微创，以及长效缓释的优势，因此，显著提升了疗效。类似于皮肤中的疤痕，心肌梗死区域也是高度纤维化的疤痕组织，单纯微针同样对梗死的心肌组织提供一定的支撑，从而减慢了纤维化的速度。

图6 微针在心脏组织修复中的应用

（3）骨相关组织修复

微针在骨相关组织的应用中主要集中于经皮给药治疗骨关节炎以及肌腱修复。相较于传统的口服药物或者药物贴片，微针的经皮给药特性能大大提升药物的渗透性以及局部靶向性。由于硬质骨的硬度较高，目前没有太多微针作为骨移植支架的应用。

图7 微针在肌腱，软骨和骨组织中的应用

（4）微针在其他器官修复中的应用

除了皮肤，心脏，和骨相关组织修复，微针同样被应用于眼组织，血管组织，口腔组织，脊髓组织，子宫修复以及毛发再生。其共性特点在于，微针在这些局部药物递送场景下，相较于传统敷料，能够大大提升药物的渗透性。而相较于传统的直接注射方式，又能带来更小的创伤和更长效的药物释放。

图8 微针在其他器官修复中的应用

4. 结论和展望

最后，我们对微针在伤口及组织修复领域进行了展望，主要包括智能化，定制化，结构优化，以及功能集成化。目前大部分微针仍是基于开环控制的粗放式药物递送，难免会造成药物的浪费以及不必要的副作用。微针递送药物的智能化需求越来越迫切，这就需要在现有微针系统上集成高灵敏度的，体积合适的，能够监测各种典型伤口生化信号的检测单元，最终实现真正的自适应多药物递送以匹配组织修复进程。此外，微针产品的定制化以及结构的优化，对其实际临床应用也会产生影响，一些器官的形貌尺寸因人而异，例如器官表面形貌，曲率，直径等。3D打印技术有望解决这一问题，但目前其制造精度以及制造效率问题仍亟待解决。除了上述方向，微针还可以集成更多功能用于辅助治疗，例如力学刺激，电刺激，磁场刺激，热刺激等，这些物理因素大部分已经在细胞层面或者动物层面证明对于伤口修复已经相关的细胞功能有影响。因此，除了递送药物治疗，未来微针还可以整合物理刺激因素，从而更好地助力伤口及组织修复。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2023.04.003