Small主题综述：水凝胶-下一代微流控芯片的基体材料？

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【摘要】传统微流控芯片主要使用PDMS、PMMA、硅片等材料制造，面向生物应用时，能否直接用生物学性能更好的水凝胶来制造微流控芯片？

EFL团队近期在Small期刊发表“Hydrogel: the next generation body material for microfluidic chips?”这一主题综述，在课题组前期探索的基础上尝试建立全水凝胶微流控芯片hydrogel-based microfluidic chips (HMCs)这一概念，致力于回答三个问题，1）为何选择水凝胶作为芯片的基础材料？2）如何制造全水凝胶微流控芯片？3）那些领域可应用全水凝胶微流控芯片？此外针对水凝胶材料的软、湿、脆特征，难以制造高精度结构，我们提出了一个可行的水凝胶芯片制造方法：1）高精度模板打印，2）无损脱模，3）二次交联键合。

微流控指的是在微小结构上实现对微量液体的精准操控，也就是所谓的可流可控。自从这一概念提出以来，微流控技术已经发展成为一项多功能的技术，微流控芯片的设计也越来越复杂多样。在微流控系统中引入多种功能化的结构和组件从而实现附加功能。由于其小尺度特性，微流控技术相比于传统实验方法拥有一些卓越优势：高性价比，样品消耗少，快速成型，便携性，灵敏度高，分辨率高，以及小型集成化。微流控技术为多个研究领域提供了有效工具。基本材料科学的发展与微流控技术能力的扩展之间的逐渐协同大大驱动力了这些领域的快速发展。同时在材料和微流控之间存在一个相互推动的作用。一方面，材料制备的进展可以拓展微流控平台的边界。另一方面，微流控能力的改进反过来为材料设计带来了更多的可能性。

然而，传统微流控芯片主要基于聚合物等刚性材料，而这些材料的生物学性能较差，无法模拟体内细胞外基质微环境，因而限制了微流控芯片在生物医学研究中的深入应用。作为一种替代材料，水凝胶可以更好地模拟细胞外基质特性，从而再现体内微环境。越来越多不同研究背景的研究人员开始将这一仿生材料与微流控设备进行整合，从而实现传统微流控芯片所无法完成的功能和应用。考虑到微流控的多功能性以及水凝胶材料的卓越性能，微流控与水凝胶材料的结合似乎拥有巨大的潜力，会带来一个协同相互促进的效应，进而实现各自优势的最大化。可以想到这一结合将不断地促进多领域的发展，特别是生物医学研究。

一方面，水凝胶材料被长期应用于微流控系统，微流控系统中水凝胶材料的引入有助于满足一些微流控技术本身所无法满足的生物学需求。水凝胶的优越性能改善了微流控技术的能力，同时赋予其更好的功能灵活性以及生物学潜力。另一方面，聚焦于水凝胶材料的应用，通过微流控手段可以构造具有特定几何形状的功能性水凝胶结构。

本综述聚焦于水凝胶与微流控结合的其中一个方面，即在微流控系统中整合水凝胶材料，当前研究大多局限于水凝胶材料的局部引入或替代，而本文设想将水凝胶材料作为新型的基底材料用于制造微流控芯片。目前为止缺乏全水凝胶微流控芯片概念以及相应研究方向的系统建立，仅有一些研究工作围绕水凝胶流道网络的制造和应用来展开。而这些工作中建立的水凝胶流道结构大多是作为一个血管模型过血管化的组织器官块，而非作用为一个微流控芯片来开展多重反应和分析实验。

为此我们提出全水凝胶微流控芯片的概念，探讨完全由水凝胶材料所构成的微流控芯片的必要性。论文探讨三部分内容：1）为什么选择水凝胶作为微流控芯片主体材料？2）2. 如何制造全水凝胶微流控芯片？3）3. 全水凝胶微流控芯片的应用有哪些？

图1. 全水凝胶微流控芯片概念的提出

1. 为什么选择水凝胶作为微流控芯片主体材料？

Ÿ   水凝胶材料拥有接近细胞外基质的力学性能，无毒性，有利于细胞粘附，生长，增殖。

Ÿ   水凝胶材料来源广泛，成本低，环保可降解，有助于个性化原位诊断。

Ÿ   水凝胶材料具有可调节的孔隙率，有助于小分子渗透。

Ÿ   借助试剂在水凝胶内的扩散现象，有助于少量试剂的反应发生，以及物理化学微环境的精确模拟。

Ÿ   水凝胶材料的流变性能有助于实现挤出和成型，以及浇筑和复刻工艺。

图2. 全水凝胶微流控芯片的主要优势

2. 如何制造全水凝胶微流控芯片？

Ÿ   半导体产业中主流的微加工工艺不适用于脆性水凝胶材料

Ÿ   水凝胶材料的低强度和水性界面无法兼容传统键合工艺

Ÿ   水凝胶材料的流变以及溶胀特性会造成变形，影响微结构的精度。

借助水凝胶材料的固液转变性能，可以实现挤出和成型，以及浇筑和复刻工艺。水凝胶微结构构造工艺包括注塑成型，牺牲层工艺，光辅助成型，以及同轴挤出工艺。

图3. 水凝胶微结构构造

传统微流控芯片的键合依靠压力或等离子体处理等物理化学方式。针对水凝胶材料，基于其特有的交联特性，提出了依靠内部交联机理的水凝胶键合策略。

图4. 水凝胶结构的键合

全水凝胶微流控芯片的通用构造工艺：（1）微流道模型设计，（2）3D打印纤维模板，（3）水凝胶浇筑，（4）模板剥离，（5）水凝胶键合，（6）细胞沉积。

图5. 全水凝胶微流控芯片构造的通用工艺流程

基于全水凝胶微流控芯片构造传统微流控芯片的常见功能结构，从而确保基本功能的实现。借助水凝胶材料特有的性能，全水凝胶微流控芯片拥有了更广泛的形式和功能。

图6. 全水凝胶微流控芯片的构成，形式，和功能

3. 全水凝胶微流控芯片的应用由哪些？

由于其卓越的模拟细胞外基质性能以及充足的流道网络，全水凝胶微流控芯片可以推动组织工程，器官芯片，以及机理研究和药物研发的进展。

图7. 全水凝胶微流控芯片应用展示

图8. 水凝胶材料特有性能

针对应用需求设想材料的替换，进一步针对材料特性设计相应工艺，为了实现稳定可靠的制造，开发相应配套设备，最终定义一种全新的微流控器件，从而满足相应的应用需求。

图9. “应用——一代材料——一代工艺——一代设备——一代器件——应用”

微流控技术的生物医学应用受限于其本体材料。水凝胶材料拥有卓越的生物学性能，因此设想是否可以将水凝胶材料作为构造微流控芯片的本体材料，特别是生物微流控。本综述旨在系统性地提出全水凝胶微流控芯片的概念并建立相应的研究方向，主要针对三个主题：（1）为什么选择水凝胶材料？（2）如何制造全水凝胶微流控芯片？（3）全水凝胶微流控芯片的应用领域有哪些？首先设想水凝胶越来越多地替代传统材质，并逐渐成为微流控芯片的本体材料。针对传统工艺进行改进从而克服构造方法和水凝胶材料之间的不兼容所引发的问题。针对水凝胶材料的脆性湿软特性，提出了一个有效的工艺流程：（1）高精度模板打印，（2）无损脱模，（3）二次交联键合。由此在构成形式功能方面为微流控芯片赋予了更广泛的定义。进一步讨论了全水凝胶微流控芯片潜在的生物医学应用。最终强调了材料替换所带来的挑战以及这一概念的未来研究方向，并针对这一新兴领域提出了一些观点和看法。

论文信息：“Hydrogel: the next generation body material for microfluidic chips?”已在Small期刊在线刊登。聂晶博士为第一作者，贺永教授为通讯作者。

DOI：https://doi.org/10.1002/smll.202003797